Кардиология

Tuesday
Jun 25th

Вход/Регистрация

Глобальный кардиометаболический риск: роль висцерального жира эктопической локализации

Печать PDF


УДК 616.1:616–008.9:611.018.26
https://doi.org/10.30702/card:sp.2018.12.034/0157388

Chernyshov V. A.1, Yermakovych I. I.2


1The Institute of therapy named after L. T. Malaya of the National Academy of Medical Science of Ukraine, Kharkiv, Ukraine
2Medical health centre, Kharkiv, Ukraine

The global cardiometabolic risk: the role of ectopic fat deposition


SUMMARY. The review article deals with the discussion of visceral fat contribution to ectopic localization in global cardiometabolic risk (CMR). It is emphasized that visceral fat, located in the liver, skeletal muscles and other organs, plays an important role in the pathophysiology of insulin resistance (IR), type 2 diabetes and is associated with abdominal obesity cardiometabolic disorders. The data allowing to consider the visceral fat ectopic localization in the organs of the cardiovascular system (myocardium, epicardium, pericardium or around the vessels) as a new marker of CMR, associated with MI and metabolic syndrome is adduced.

The role of visceral fat ectopic localization in cardiovascular pathology development (ischaemic heart disease, cardiac dysfunction and heart failure, atrial fibrillation and sudden death) is shown. The data on the association of visceral obesity with cerebrovascular pathology, diseases of peripheral arteries, venous thromboembolism are presented. The mechanisms linking the visceral adipose tissue of ectopic localization with cardiovascular pathology are discussed. An important place in these mechanisms is assigned to adipocytokines and IR, the phenomenon of lipotoxicity and cardiovascular lipotoxicity. The contribution of epicardial, pericardial, myocardial intra- and extra-cellular, perivascular, intrahepatic fat to the increase in global CMR is discussed.

KEYWORDS: visceral obesity, insulin resistance, cardiovascular diseases, diabetes mellitus.


 

Чернышов В. А.1, Ермакович И. И.2


1ГУ «Национальный институт терапии им. Л. Т. Малой НАМН Украины», г. Харьков, Украина
2ООО «Медицинский центр здоровья», г. Харьков, Украина


Резюме. Обзорная статья посвящена обсуждению влияния висцерального жира эктопической локализации на глобальный кардиометаболический риск (КМР). Подчеркивается, что висцеральный жир, находящийся в печени, скелетных мышцах и других органах, играет важную роль в патофизиологии инсулинорезистентности (ИР), сахарного диабета 2-го типа и ассоциированных с абдоминальным ожирением кардиометаболических нарушений. Приводятся данные, позволяющие рассматривать эктопическую локализацию висцерального жира в органах сердечно-сосудистой системы (миокарде, эпикарде, перикарде или вокруг сосудов) как новый маркер КМР, ассоциирующийся с ИР и метаболическим синдромом.

Показана роль висцерального жира эктопической локализации в развитии сердечно-сосудистой патологии (ишемической болезни сердца, кардиальной дисфункции и сердечной недостаточности, фибрилляции предсердий и внезапной смерти). Приводятся данные об ассоциации висцерального ожирения с цереброваскулярной патологией, заболеваниями периферических артерий, венозной тромбоэмболией. Обсуждаются механизмы, связывающие висцеральную жировую ткань эктопической локализации с сердечно-сосудистой патологией. Важное место в этих механизмах отводится адипоцитокинам и ИР, феномену липотоксичности и кардиоваскулярной липотоксичности. Обсуждается роль эпикардиального, перикардиального, интра- и экстрамиокардиоцеллюлярного, периваскулярного, внутрипеченочного жира в повышении глобального КМР.

Ключевые слова: висцеральное ожирение, инсулинорезистентность, сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет.


Пандемия ожирения представляет глобальную угрозу здоровью человечества, повышая вероятность заболеваемости и смертности от метаболических и сердечно-сосудистых расстройств. Концепция метаболического синдрома (МС), как известно [8, 24], учитывает ведущую роль висцерального жира в развитии метаболических нарушений и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). МС рассматривается как модифицируемый фактор риска (ФР) ССЗ, наряду с классическими ФР, такими как холестерин (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), сахарный диабет (СД), артериальная гипертензия (АГ) и курение. Отсюда возникает необходимость в индивидуальной оценке глобального кардиометаболического риска (КМР), который следует толковать как глобальный риск ССЗ, исходящий из классических ФР, в сочетании с дополнительным вкладом МС и/или инсулинорезистентности (ИР) [16]. Несмотря на то что абдоминальное ожирение является наиболее распространенной составляющей МС, важную роль в патофизиологии СД, ИР и ассоциированных с ожирением метаболических нарушений играет висцеральный жир, в частности его эктопическая локализация в печени, скелетных мышцах и других органах. Эктопическая локализация висцерального жира в органах сердечно-сосудистой системы (миокарде, эпикарде, перикарде или периваскулярно) сегодня рассматривается как новый маркер КМР, ассоциирующийся с ИР и, в целом, с МС [8, 35].

 

Цель настоящего обзора – определить влияние висцерального жира эктопической локализации на глобальный КМР с учетом известных сегодня патофизиологических механизмов.

ВИСЦЕРАЛЬНЫЙ ЖИР ЭКТОПИЧЕСКОЙ ЛОКАЛИЗАЦИИ И РАЗВИТИЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ ПАТОЛОГИИ

Количество жировой ткани, как и ее распределение, исключительно важны в патогенезе ИР и СД 2 типа. Считается общепринятым, что висцеральная жировая ткань (ВЖТ) является метаболически активной и играет основную роль в патогенезе ИР. При этом наличие липидов в нежировых тканях, таких, например, как печень и скелетная мускулатура, вызывает повышенный исследовательский интерес. Так, установлено, что в популяции лиц с предиабетом избыточное содержание внутрипеченочного жира тесно коррелирует с общим количеством висцерального жира и ИР. Маркером последней также считают избыточное содержание жира в миоцитах. Отсюда следует, что висцеральный жир эктопической локализации (печень, мышцы) опосредованно через ИР может быть ФР СД 2-го типа и ССЗ. Интересно, что под влиянием антидиабетической терапии изменения в составе висцерального жира более выражены в печени, чем в скелетных мышцах, что может указывать на различную регуляцию отложения жира в этих тканях.

Ишемическая болезнь сердца

Согласно данным исследования INTERHEART, была обнаружена умеренная ассоциация индекса массы тела (ИМТ) с острым инфарктом миокарда (ОИМ), которая не имела влияния после поправки на другие ФР [41].

В последующих исследованиях была дана ретроспективная оценка предикторной роли неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) как фенотипа эктопической локализации висцерального жира в развитии будущих сердечно-сосудистых событий, включая нефатальную ишемическую болезнь сердца (ИБС) (инфаркт миокарда и коронарную реваскуляризацию), ишемический мозговой инсульт (МИ) или кардиоваскулярную смерть у пациентов с СД 2-го типа. После поправки на возраст, пол, стаж курения, продолжительность диабета, уровни гликозилированного гемоглобина, ХС ЛПНП, печеночных энзимов и прием медикаментов, наличие у пациента НАЖБП ассоциировалось с повышенным риском ССЗ (отношение рисков (ОР) 1,84; p < 0,0001). Дополнительная поправка на МС лишь уменьшала, но не нивелировала выявленную ассоциацию (ОР 1,53; р = 0,02) [18, 38].

Другой вариант эктопического отложения висцерального жира – эпикардиальная жировая ткань (ЭЖТ) – тесно ассоциируется с множеством других ФР ССЗ независимо от абдоминального ожирения, ИМТ, АГ и СД. В ряде исследований показано, что объем ЭЖТ является независимым предиктором риска ССЗ за счет высокой метаболической активности ЭЖТ, служащей источником проатерогенных медиаторов и адипоцитокинов [8, 24, 35]. Обнаружено также, что более выраженная секреция провоспалительных цитокинов и адипоцитокинов в кровоток наблюдается у пациентов с ИБС, в отличие от лиц без атеросклероза коронарных артерий; при этом у мужчин доминирует висцеральное ожирение, в то время как у женщин – ожирение с подкожным накоплением жировых отложений [7, 21]. По данным мультидетекторной компьютерной томографии (МДКТ), отношение объема ЭЖТ к площади поверхности тела выше у мужчин с ИБС в сравнении с лицами того же пола без ИБС. У женщин с ИБС и без ИБС существенных различий по данному показателю не выявлено. Отсюда очевидной является более сильная ассоциация объема ЭЖТ с коронарным атеросклерозом у мужчин [11].

Кардиальная дисфункция и сердечная недостаточность

По данным эхокардиографической оценки левых отделов сердца, у лиц с МС выявляют нарушения структуры и функции левого желудочка (ЛЖ). Наиболее характерной для пациентов с МС является диастолическая дисфункция миокарда ЛЖ независимо от массы его миокарда. Обнаружено, что даже с поправкой на массу миокарда ЛЖ индекс его диастолической релаксации прогрессирующе снижается по мере увеличения компонентов МС у больного. Среди пациентов, госпитализированных в стационар в связи с застойной сердечной недостаточностью (СН), 30–40 % составляют лица с диастолической дисфункцией ЛЖ, а дополнительное наличие МС по отношению к другим выявленным у больного ФР СН повышает риск застойных явлений в системе кровообращения [14]. Так, у мужчин среднего возраста ИМТ и/или МС являются существенными предикторами застойной СН независимо от других ее установленных ФР – АГ, СД 2-го типа, гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), курения [25].

В экспериментальных исследованиях на грызунах было показано, что накопление липидов в сердце ведет к развитию СН. Что касается человека, то даже у здоровых и худых людей в сердечной мышце можно обнаружить триглицериды (ТГ). У лиц с избыточным весом и ожирением содержание ТГ в кардиомиоцитах обычно повышено и сочетается с увеличением массы миокарда ЛЖ и незначительным снижением толщины септальной стенки, указывающим на небольшую систолическую дисфункцию сердца [16]. Избыточное содержание миокардиального жира у пациентов с ожирением коррелирует с концентрацией свободных жирных кислот (СЖК) в кровотоке, количеством эпикардиального жира и соотношением окружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ) [8]. В свою очередь, количество эпикардиального жира положительно коррелирует с периферическим сосудистым сопротивлением (ПСС) и обратно коррелирует с сердечным индексом [24]. В целом, кардиальная аккумуляция ТГ зависит от длительности пребывания СЖК в кровотоке, общего избыточного количества эктопического жира в организме и ПСС – факторов, предшествующих перегрузке миокарда ЛЖ и развитию ГЛЖ [24, 35].

Цереброваскулярная патология В исследовании ARIC (the Atherosclerosis Risk in Communities study), включавшем 14 448 мужчин и женщин, оценивался вклад ФР в развитие определенного подтипа ишемического МИ (лакунарный, нелакунарный, кардиоэмболический) [31]. В дополнение к классическим ФР, таким как АГ, курение и СД 2-го типа, соотношение ОТ/ОБ ассоциировалось с повышенным риском возникновения нелакунарного и кардиоэмболического МИ. Анализ популяций пациентов по основным ФР показал, что у 35 % лиц с таким ФР, как АГ, регистрировались все подтипы ишемического МИ. Лакунарный ишемический МИ регистрировался у 26,3 % лиц с СД 2-го типа, у 22 % курильщиков и у 5,6 % участников исследования с повышенным соотношением ОТ/ОБ. Частота встречаемости нелакунарного ишемического МИ для популяций пациентов с аналогичными ФР составляла, соответственно, 11,3, 11,4 и 9,7 %, а для кардиоэмболического ишемического МИ – 16,4, 20,7 и 2,9 %.

В японском популяционном исследовании (the Hisayama study) после поправки на множественные ФР частота неишемического и ишемического МИ оказалась выше у мужчин с МС (ОР 1,68; р = 0,06 для неишемического; ОР 2,54; р = 0,02 – для ишемического МИ). У женщин с МС, в сравнении с лицами без МС, ОР для указанных вариантов МИ составляло, соответственно, 1,78; р = 0,01; 0,99; р = 0,91. Авторы исследования пришли к заключению, что взаимодействие множественных ФР, составляющих МС, вносит больший вклад в развитие ишемического МИ у мужчин и неишемического МИ у женщин [30].

Фибрилляция предсердий, аритмические события и внезапная смерть

Анализ данных проспективного популяционного исследования (the Paris Prospective Study I), изучавшего смертность среди 6678 мужчин среднего возраста, свидетельствует о частой ассоциации МС и толщины подкожной жировой складки в области живота (вместо ОТ) с высоким риском внезапной смерти (ОР 2,02 и 2,06 соответственно) или с высоким риском не внезапной смерти от ОИМ (ОР 1,60 и 1,69 соответственно) [17].

Анализ причин внезапной смерти, проведенный в последующих исследованиях, показал, что внезапная смерть может наступить вследствие аритмических событий, завершающихся летальной фибрилляцией желудочков, поскольку у пациентов с МС длиннее продолжительность корригированного интервала QT и более выражена дисперсия QT на электрокардиограмме, что отражает миокардиальную рефрактерность и электрическую нестабильность. Ожирение также является ФР рецидивирующей желудочковой тахиаритмии у пациентов с перенесенным ИМ и тяжелой систолической дисфункцией ЛЖ (фракция выброса ЛЖ < 30 %) [33].

У лиц без явной структурной патологии сердца МС является существенным ФР фибрилляции предсердий (ФП), независимо от диаметра левого предсердия (ЛП) (> 44 мм) или возраста (> 70 лет) (ОР 2,8; р < 0,01). МС также считается фактором предрасположенности к ФП. Установлено, что среди компонентов МС существенно повышают риск ФП ИМТ > 25 кг/м2 (ОР 1,64 после поправки на возраст и пол), артериальное давление ≥ 130/85 мм рт. ст. (ОР 1,69), низкий уровень ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) (ОР 1,52) и уровень глюкозы сыворотки крови ≥ 110 мг/дл (ОР 1,64). Ассоциация между МС и ФП остается существенной у лиц с неконтролируемыми АГ и СД 2-го типа. Ожирение и МС по-прежнему считаются независимыми ФР ФП после аортокоронарного шунтирования [2].

Установлено, что объем ЭЖТ, установленный с помощью МДКТ, тесно ассоциируется с ФП, независимо от классических ФР, включая расширение ЛП [1]. Анализ крупной ветви Фремингемского исследования, в которую вошли 3217 участников, показал, что объем перикардиального жира ассоциируется с ФП даже после поправки на классические ФР, в том числе и ИМТ [39]. Как свидетельствуют результаты дальнейших исследований, объем околопредсердной ЭЖТ более точно предвещает развитие эпизодов ФП в будущем, чем общий объем ЭЖТ за средний период наблюдения 3,3 ± 1,0 года [28]. Приведенные данные указывают на возможную роль как околопредсердной ЭЖТ, так и структурных изменений ЛП в развитии ФП. Имеют значение непосредственные местные эффекты околопредсердной ЭЖТ, реализующиеся через продукцию воспалительных цитокинов и модуляцию внутренней автономной нервной системы ЛП [32].

Заболевания периферических артерий

Является ли ожирение ФР заболеваний периферических артерий (ЗПА)? Этот вопрос остается сегодня дискутабельным и противоречивым. Противоречия могут быть обусловленными более высокой частотой встречаемости ЗПА у мужчин пожилого возраста и курильщиков [3]. У мужчин пожилого возраста обнаружена слабая корреляционная взаимосвязь между ожирением и ССЗ, а у курильщиков прослеживается тенденция к снижению ИМТ по сравнению с некурящими. Сообщается также о положительной корреляционной взаимосвязи между соотношением ОТ/ОБ, а не ИМТ с ЗПА [40]. Механизмы развития ЗПА чаще связаны с курением [19]. Может ли ожирение стать причиной развития ЗПА – вопрос, остающийся открытым. Необходимы специальные исследования по изучению влияния ожирения на начальные проявления ЗПА и тяжесть клинического течения ишемии нижних конечностей [3, 40].

Венозная тромбоэмболия

В нескольких популяционных исследованиях обнаружена взаимосвязь между ожирением и риском идиопатической венозной тромбоэмболии (тромбоз глубоких вен и легочной артерии), не зависевшая от других классических ФР [20]. В одном из исследований, проведенных в Швеции, выявлено 4-кратное повышение риска венозной тромбоэмболии у мужчин с ОТ ≥ 100 см в сравнении с лицами, имевшими значение показателя < 100 см [10]. У пациентов с ожирением, как известно, хронически повышено внутрибрюшное давление и снижена скорость кровотока в общей бедренной вене. Малоподвижный образ жизни и вынужденная обездвиженность, свойственная ожирению походка, наличие коморбидной патологии существенно ухудшают венозный отток крови из нижних конечностей, способствуя венозной эмболии. С другой стороны, ожирение (особенно висцеральное) может стать фактором предрасположенности к тромбозу через влияние адипоцитокинов на свертывающую систему крови (повышение активности коагуляционного и снижение активности фибринолитического каскадов), воспаление, оксидативный стресс, эндотелиальную дисфункцию, нарушения углеводного и липидного обмена [12].

МЕХАНИЗМЫ, СВЯЗЫВАЮЩИЕ ЖИРОВУЮ ТКАНЬ ЭКТОПИЧЕСКОЙ ЛОКАЛИЗАЦИИ С СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ ПАТОЛОГИЕЙ

Адипоцитокины и инсулинорезистентность

Исследования показали, что избыточная масса ВЖТ независимо ассоциируется с нарушением толерантности к углеводам, ИР и дислипидемией (ДЛП), повышая КМР. Выявлена независимая от других ФР ассоциация ВЖТ с СД 2-го типа. Будучи провоспалительным состоянием, ожирение ассоциируется с метаболическими и кардиоваскулярными осложнениями.

Повышенный липолиз ВЖТ, вторичный по отношению к ИР, запускает поток СЖК в портальную вену, что позволяет считать ВЖТ важным медиатором содержания внутрипеченочного жира. Повышенная концентрация СЖК в кровотоке удваивает риск ИБС независимо от наличия СД. Показано, что у лиц с ожирением и чувствительной к инсулину жировой тканью аккумуляция внутрипеченочного жира менее выражена, чем в случае наличия ИР [18].

Висцеральная жировая ткань продуцирует больше проатерогенных адипоцитокинов и СЖК, чем подкожная. К проатерогенным цитокинам, как известно, относятся лептин, интерлейкин-6 (ИЛ-6), интерлейкин-1β (ИЛ-1β) и фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), а к антиатерогенным – адипонектин. Лептин является независимым ФР ИБС и возникновения нарушений коронарного и мозгового кровотока. В отличие от лептина, концентрация которого у пациентов с ожирением повышена, уровень другого гормона жировой ткани адипонектина снижается по мере увеличения ИМТ [4]. Адипонектин имеет важные антиатерогенные свойства, такие как стимуляция эндотелиальной вазодилатации, уменьшение толщины интимы сосудов, угнетение окисления ХС ЛПНП в эндотелиальных клетках, повышение чувствительности тканей к инсулину. Заслуживает внимания использование лептин/адипонективного соотношения как более чувствительного и независимого маркера развития МС, ИР, СД, субклинического атеросклероза [15].

Воспаление, являясь общим патогенетическим фактором ожирения и атеросклероза, вызывает нарушение взаимодействия между окисью азота (NO) и активными радикалами кислорода (АРК), оказывая проатерогенное воздействие на сосудистую сеть [36].

Миокардиальная дисфункция при висцеральном ожирении развивается либо в результате непосредственного суммарного воздействия на миокард коморбидных состояний, сопутствующих ожирению, таких как АГ, нарушение толерантности к глюкозе, ДЛП, вызывающих диастолическую дисфункцию ЛЖ, либо же в результате сосудистой недостаточности, обусловленной эндотелиальной дисфункцией, увеличивающей ПСС [13].

В экспериментальных моделях на животных удалось показать прямое повреждающее воздействие на миокард АРК, способствующее развитию СН. Была также доказана патофизиологическая роль АРК в механизмах развития застойной СН. У человека и лабораторных животных с висцеральным ожирением значительно выражен системный оксидативный стресс, наблюдающийся также у лиц с МС [4]. Доказано, что высвобождающиеся из ВЖТ АРК могут нарушать как геометрию, так и функцию ЛЖ [16].

Липотоксичность

При ожирении накопление жира происходит не только в жировой ткани, но и в тканях, обычно не содержащих жир. Последнее явление называется эктопическим размещением жира и липотоксичностью и часто ассоциируется с коморбидными для ожирения состояниями, такими как ИР, СД 2-го типа и сердечно-сосудистая патология. Сначала концепция липотоксичности касалась β-клеток поджелудочной железы, позднее стала применимой и к другим тканям, включая сердце. По мере увеличения степени ожирения возрастает секреция инсулина поджелудочной железой для поддержания гомеостаза глюкозы на нормальном уровне. При наличии предрасположенности к СД секреция инсулина поджелудочной железой постепенно уменьшается и не компенсирует возросшую потребность периферических тканей в инсулине, что приводит к гипергликемии и развитию СД 2-го типа [7].

Значительная липолитическая активность ВЖТ, по сравнению с подкожной, увеличивает продолжительность контакта избыточной концентрации СЖК в крови с печенью, скелетными мышцами и органами сердечно-сосудистой системы. Это нарушает утилизацию инсулина периферическими тканями, приводит к гиперинсулинемии, нарушению толерантности к глюкозе (гиперпродукции глюкозы печенью при сниженном захвате ее из кровотока печенью и скелетными мышцами), гипертриглицеридемии за счет избыточной секреции печенью в кровоток аполипопротеид-В-содержащих частиц липопротеидов очень низкой плотности, снижению содержания в крови ХС ЛПВП и развитию сердечно-сосудистой патологии [16].

Кардиальная липотоксичность и эпикардиальный жир

Механизмы, по которым абдоминальное ожирение вызывает кардиальную дисфункцию, остаются неизвестными. Понятие «кардиальная липотоксичность» объединяет следующие составляющие: циркулирующий в кровотоке и захваченный сосудами жир, интра- и экстрамиокардиоцеллюлярный, периваскулярный и перикардиальный жир [8].

Эпикардиальный жир считается истинным висцеральным жиром и наилучшим образом отражает свою эктопическую локализацию в виде накопления жировой ткани вокруг сердца. Это источник провоспалительных и проатерогенных цитокинов, негативно влияющих на работу сердца. Исследования со сканированием ВЖТ показали, что толщина эпикардиального или перикардиального жира коррелирует с общим количеством висцерального жира у лиц как с ожирением, так и с нормальным весом тела. Установлено, что эпикардиальный жир в большей степени ассоциируется с такими коморбидными состояниями, как ФП и дисфункция ЛЖ, а также с такой патологией, как ИБС. Более того, толщина слоя ЭЖТ непосредственно ассоциируется с наличием и тяжестью течения ангиографически документированной ИБС, в то время как толщина перикардиального жирового слоя, определяемая с помощью МДКТ, независимо ассоциируется с кальцинозом коронарных артерий [29].

Сосудистая липотоксичность

Поступление СЖК из ВЖТ в избыточном количестве может вызвать нарушение сосудистого гомеостаза. Феномен сосудистой липотоксичности заключается в непосредственной активации СЖК сосудистой продукции АРК, приводящей к эндотелиальной сосудистой дисфункции [27]. Висцеральный жир сегодня рассматривается как главное «депо» биохимического каскада синдрома ИР и играет роль независимого предиктора эндотелиальной дисфункции даже у здоровых лиц. Важным связующим звеном между висцеральным ожирением и эндотелиальной дисфункцией может быть гиперпродукция ангиотензина адипоцитами. На тканевом уровне усиленная продукция ангиотензина ІІ стимулирует повышенную выработку супероксида, являющегося ведущим этиологическим фактором эндотелиальной дисфункции. Полагают, что у взрослых с признаками абдоминального ожирения активацию локальной ренин-ангиотензин-альдостероновой системы следует рассматривать как ведущий механизм дисфункции эндотелия [13, 22]. Еще одним связующим звеном эндотелиальной сосудистой дисфункции и абдоминального ожирения, как одного из компонентов МС, является ИР, которая действует через систему NO [34].

Интра- и экстрамиокардиоцеллюлярный жир

Жир, накапливающийся в миокарде, ассоциируется с ГЛЖ и дисфункцией ЛЖ и, в целом, с прогрессированием липотоксической болезни сердца. Предотвратить накопление жира в миокарде и липотоксическую кардиомиопатию можно с помощью терапии, направленной на улучшение чувствительности тканей к инсулину и начатой в молодом возрасте. Сократительная функция миокарда, оцененная с помощью магнитно-резонансного сканирования, отрицательно коррелирует с уровнями миокардиальных ТГ. Повышенное содержание последних в кардиомиоцитах приводит к развитию концентрической ГЛЖ. Приведенные данные позволяют предположить, что высокая концентрация ТГ в кардиомиоцитах может быть предвестником сократительной дисфункции миокарда у человека [8].

Периваскулярный жир

Периваскулярный жир является фактором, опосредующим ассоциированный с ожирением КМР. Под периваскулярным жиром понимают скопление жировой ткани преимущественно вокруг проксимальных отделов сосудистых структур, коронарных артерий и аорты. Ранее периваскулярный жир рассматривали как структурный элемент кровеносных сосудов. В последующем в экспериментальных исследованиях было доказано, что ЭЖТ и жировая ткань вокруг артерий может модулировать сосудистую реакцию на вазоактивные вещества [37]. Периваскулярный жир может секретировать в кровь множество цитокинов и хемокинов и таким образом вносить вклад в патогенез и/или прогрессирование атеросклероза, индуцированного ожирением [5].

Перикардиальный жир

Накопление избытка перикардиального жира, секретирующего цитокины, имеет отношение к сердечному ремоделированию и тесно коррелирует с общим количеством ВЖТ в организме человека. Перикардиальная жировая ткань отличается высокой секреторной активностью. В эпикардиальном ее слое, выделенном во время операции аортокоронарного шунтирования, обнаружено более высокое содержание матричной рибонуклеиновой кислоты для ИЛ-6, ИЛ-1β, ФНО-α и хемоатрактантного протеина 1 в сравнении с подкожной жировой тканью [21]. В перикардиальной жировой ткани концентрации цитокинов тесно коррелируют с накоплением клеток воспаления (Т-лимфоцитов, макрофагов, тучных клеток) [24]. Адипонектин, возможно, также играет роль в перикардиальной жировой ткани, поскольку в эпикарде пациентов с прогрессирующей ИБС содержание его снижается. Предполагается, что перикардиальный жировой слой может стать дополнительной новой составляющей КМР [35].

Внутрипеченочный жир и кардиометаболический риск

Ведущим фактором, способствующим накоплению жира в печени, является ИР. Внутрипеченочный жир рассматривается как наилучший независимый предиктор ИР в скелетных мышцах, жировой ткани и печени [23]. И хотя хорошо известна тесная ассоциация НАЖБП с ожирением, ИР и СД 2-го типа, не всегда у лиц с НАЖБП может наблюдаться ожирение и СД [6]. Объясняется это тем, что пациенты с НАЖБП потребляют большое количество фруктозы, стимулирующей печеночный липогенез de novo и внутрипеченочное накопление липидов [9].

Неблагоприятные кардиоваскулярные эффекты НАЖБП сопряжены с продолжающейся жировой инфильтрацией печеночной ткани и развитием воспаления. Усугубление ИР является ключевым медиатором прогрессирования синергических метаболических нарушений в печени на уровне метаболизма глюкозы, жирных кислот, липопротеидов. Патологические отклонения в клеточном транспорте СЖК вследствие гиперинсулинемии способствуют инфильтрации триглицеридами таких метаболически активных органов, как скелетные мышцы и печень. Чувствительность их тканей к инсулину нарушается, что усугубляет ИР и запускает каскад кардиометаболических дисфункций, связанных с отложением жира в органах сердечно-сосудистой системы и субклиническим воспалением, модифицированным адипоцитокинами. Этим объясняются наиболее частые кардиоваскулярные осложнения у пациентов с НАЖБП [26].

Неалкогольная жировая болезнь печени тесно ассоциируется с диастолической дисфункцией ЛЖ, его геометрическим ремоделированием и снижением миокардиальной перфузии. При этом количество внутрипеченочного жира тесно коррелирует со степенью выраженности диастолической дисфункции ЛЖ и ИР. Выявлена также независимая от СД ассоциация между эндотелий-зависимой сосудистой вазодилатацией и степенью выраженности стеатоза печени. Повышенная концентрация СЖК в крови больных с НАЖБП вызывает кардиальную липотоксичность, сопровождающуюся накоплением липидов внутри кардиомиоцитов, оксидативным стрессом, клеточным апоптозом и миокардиальной дисфункцией [18].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, с учетом многогранности эффектов, ВЖТ не может рассматриваться как пассивная биологическая субстанция, предназначенная для хранения/утилизации ТГ. Выделяемые жировой тканью цитокины (адипокины) могут играть определенную роль в развитии дисметаболических состояний, связанных с общим/висцеральным ожирением. Увеличение жировых отложений сопровождается макрофагальной инфильтрацией ВЖТ с выделением воспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-1β). Абдоминальное ожирение имеет большое значение в развитии дефектов функционирования многих органов и систем организма, патологических состояний и осложнений, в частности заболеваний сосудов сердца и головного мозга. Провоцирует метаболические нарушения, иммуновоспалительные реакции, развитие ИР, СД 2-го типа. Ожирение и СД являются компонентами кластера атерогенных факторов, включающего ИР, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, повышение уровня ХС ЛПНП и снижение уровня ХС ЛПВП в сыворотке крови, и провоцируют генетическую предрасположенность к атеросклерозу. Все эти факторы совместно с повышенными требованиями, которые ожирение предъявляет к сердцу для обеспечения доставки крови к периферическим органам и тканям, объясняют увеличенную частоту ССЗ у лиц с ожирением и высокий КМР, новым маркером которого является эктопическая локализация висцерального жира в печени, скелетных мышцах, органах сердечнососудистой системы, ассоциирующаяся с ИР и, в целом, с МС. Жировая инфильтрация печени является центральным предиктором кардиометаболических нарушений, включая феномен кардиоваскулярной липотоксичности и эндотелиальной сосудистой дисфункции. Поэтому профилактика избыточного отложения липидов в печени может стать одной из приоритетных задач в снижении риска кардиоваскулярных осложнений ожирения.


 


СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ
REFERENCES

  1. Al Chekakie MO, Welles CC, Metoyer R, Ibrahim A, Shapira AR, Cytron J, Santucci P, Wilber DJ, Akar JG. Pericardial fat is independently associated with human atrial fibrillation. J. Am. Coll. Cardiol. 2012; 56:784–8. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2010.03.071
  2. Andrade J, Khairy P, Dobrev D, Nattel S. The clinical profile and pathophysiology of atrial fibrillation: relationships among clinical features, epidemiology, and mechanisms. Circ. Res. 2014;114:1453–68. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.114.303211
  3. Aronow H. Peripheral arterial disease in elderly: recognition and management. Am. J. Cardiovasc. Drugs. 2008;8:353–64.
  4. Bae Y-J, Kim S-H, Chung J-H, Song S-W, Kim K-S, Kim M-K, Kwon O, Choi M-S, Sung M-K. Evaluation of adiposity-related biomarkers as metabolic syndrome indicators. Clin. Nutr. Res. 2013;2:91–9.
  5. Bays HE. Adiposopathy: Is “sick fat” a cardiovascular disease? J. Am. Coll. Cardiol. 2011;57:2461–73.
  6. Byrne CD, Targher G. NAFLD: A multisystem disease. J. Hepatol. 2015;62(Suppl. 1):S47–S64.
  7. Camhi SM, Bray GA, Bouchard C, Greenway FL, Johnson WD, Newton RL, Ravussin E, Ryan DH, Smith SR, Katzmarzyk PT. The relationship of waist circumference and BMI to visceral, subcutaneous, and total body fat: sex and race differences. Obesity (Silver Spring). 2011;19:402–8.
  8. Cherian S, Lopaschuk GD, Carvalho E. Cellular cross-talk between epicardial adipose tissue and myocardium in relation to the pathogenesis of cardiovascular disease. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2012;303:E937–E949.
  9. Chiu S, Sievenpiper JL, de Souza RJ, Cozma AI, Mirrahimi A, Carleton AJ, Ha V, Di Buono M, Jenkins AL, Leiter LA, Wolever TM, Don-Wauchope AC, Beyene J, Kendall CW, Jenkins DJ. Effect of fructose on markers of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): a systematic review and meta-analysis of controlled feeding trials. Eur. J. Clin. Nutr. 2014;68:416–23.
  10. Cohen AT, Agnelli G, Anderson FA, Arcelus JI, Bergqvist D, Brecht JG, Greer IA, Heit JA, Hutchinson JL, Kakkar AK, Mottier D, Oger E, Samama MM, Spannagl M; VTE Impact Assessment Group in Europe (VITAE). Venous thromboembolism (VTE) in Europe. The number of VTE events and associated morbidity and mortality. Thomb. Haemost. 2007;98(4):756–64.
  11. Dagvasumberel M, Shimabukuro M, Nishiuchi T, Ueno J, Takao S, Fukuda D, Hirata Y, Kurobe H, Soeki T, Iwase T, Kusunose K, Niki T, Yamaguchi K, Taketani Y, Yagi S, Tomita N, Yamada H, Wakatsuki T, Harada M, Kitagawa T, Sata M. Gender disparities in the association between epicardial adipose tissue volume and coronary atherosclerosis: a 3-dimensional cardiac computed tomography imaging study in Japanese subjects. Cardiovasc. Diabetol. 2012;11:106.
  12. Darvall KA, Sam RC, Silverman SH, Bradbury AW, Adam DJ. Obesity and thrombosis. Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 2007;33(2):223–33.
  13. De la Sierra A, Larrousse M. Endothelial dysfunction is associated increased levels of biomarkers in essential hypertension. J. Hum. Hypertens. 2010;24:373–9.
  14. de las Fuentes L, Brown AL, Mathews SJ, Waggoner AD, Soto PF, Gropler RJ, Dávila-Román VG. Metabolic syndrome is associated with abnormal left ventricular diastolic function independent of left ventricular mass. Eur. Heart J. 2007;28:553–9.
  15. Deng Y, Scherer PE. Adipokines as novel biomarkers and regulators of the metabolic syndrome. Ann. N.Y. Acad. Sci. 2010;1212:E1–E19.
  16. Despres JP. Body fat distribution and risk of cardiovascular disease: an up-date. Circulation. 2012;126:1301–13.
  17. Empana JP, Duciemetiere P, Balkau B, Jouven X. Contribution of the metabolic syndrome to sudden death risk in asymptomatic men: the Paris Prospective Study I. Eur. Heart J. 2007;28:1149–54.
  18. Gavril RS. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): a new cardiovascular risk factor. Rom J. Diabetes Nutr. Metab. Dis. 2015;22(2):209–16.
  19. Gellert C, Schöttker B, Brenner H. Smoking and all-cause mortality in older people: systematic review and meta-analysis. Arch. Intern. Med. 2012;172:837–44.
  20. Heit J. The epidemiology of venous thrombosis in the community. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2008;28(3):370–2.
  21. Hirata Y, Tabata M, Kurobe H, Motoki T, Akaike M, Nishio C, Higashida M, Mikasa H, Nakaya Y, Takanashi S, Igarashi T, Kitagawa T, Sata M. Coronary atherosclerosis is associated with macrophage polarization in epicardial adipose tissue. J. Am. Coll. Cardiol. 2011;58:248–55.
  22. Huang X, Sjogren P, Arnlov J, Cederholm T, Lind L, Stenvinkel P, Lindholm B, Riserus U, Carrero JJ. Serum fatty acid patterns, insulin sensitivity and the metabolic syndrome in individuals with chronic kidney disease. J. Intern. Med. 2014;275:71–83.
  23. Hurjui DM, Nita O, Graur LI, Popescu DŞ, Mihalache L, Huţanaşu CI, Graur M. The pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease is closely related to the metabolic syndrome components. Rom. J. Diabetes Nutr. Metab. Dis. 2012;19:311–21.
  24. Iacobellis G, Bianco AC. Epicardial adipose tissue: emerging physiological, pathophysiological and clinical features. Trends Endocrinol. Metab. 2011;22:450–7.
  25. Ingelsson E, Arnlöv J, Lind L, Sundström J. Metabolic syndrome and risk for heart failure in middleage men. Heart. 2006;92(10):1409–13.
  26. Lonardo A, Ballestri S, Targher G, Loria P. Diagnosis and management of cardiovascular risk in nonalcoholic fatty liver disease. Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2015;9:629–50.
  27. Mittal M, Siddiqui MR, Tran K, Reddy SP, Malik AB. Reactive oxygen species in inflammation and tissue injury. Antioxid. Redox. Signal. 2014;20:1126–67.
  28. Nakanishi K, Fukuda S, Tanaka A, Otsuka K, Sakamoto M, Taguchi H, Yoshikawa J, Shimada K, Yoshiyama M. Peri-atrial epicardial adipose tissue is associated with new onset nonvalvular atrial fibrillation. Circ. J. 2012;76:2748–54.
  29. Nakazato R, Dey D, Cheng VY, Gransar H, Slomka PJ, Hayes SW, Thomson LE, Friedman JD, Min JK, Berman DS. Epicardial fat volume and concurrent presence of both myocardial ischemia and obstructive coronary artery disease. Atherosclerosis. 2012;221:422–6.
  30. Ninomiya T, Kubo M, Doi Y, Yonemoto K, Tanizaki Y, Rahman M, Arima H, Tsuryuya K, Iida M, Kiyohara Y. Impact of metabolic syndrome on the development of cardiovascular disease in a general Japanese population: the Hisayama study. Stroke. 2007;38:2063–9.
  31. Ohira T, Shahar E, Chambless LE, Rosamond WD, Mosley TH Jr, Folsom AR. Risk factors for ischemic stroke subtypes: the Atherosclerosis Risk in Communities study. Stroke. 2006;37:2493–8.
  32. Poulos SP, Hausman DB, Hausman GJ. The development and endocrine functions of adipose tissue. Mol. Cell. Endocrinol. 2010;323:20–34.
  33. Priori SG, Blomström-Lundqvist C, Mazzanti A, Blom N, Borggrefe M, Camm J, Elliott PM, Fitzsimons D, Hatala R, Hindricks G, Kirchhof P, Kjeldsen K, Kuck KH, Hernandez-Madrid A, Nikolaou N, Norekvål TM, Spaulding C, Van Veldhuisen DJ; ESC Scientific Document Group. 2015 Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death. The Task Force for the Management of Patients with Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death of the European Society of Cardiology (ESC). Eur. Heart J. 2015;36:2793–2867.
  34. Robberecht H, Hermans N. Biomarkers of metabolic syndrome: biochemical background and clinical significance. Metab. Syndr. Relat. Disord. 2016;14(2):47–93.
  35. Sacks HS, Fain JN. Human epicardial fat: what is new and what is missing? Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2011;38:879–87.
  36. Stenholm S, Koster A, Alley DE, Visser M, Maggio M, Harris TB, Egan JM, Bandinelli S, Guralnik JM, Ferrucci L. Adipocytokines and the metabolic syndrome among older persons with and without obesity: The InCHIANTI study. Clin. Endocrinol.(Oxf.). 2010;73:55–65.
  37. Takaoka M, Suzuki H, Shioda S, Sekikawa K, Saito Y, Nagai R, Sata M. Endovascular injury induces rapid phenotypic changes in perivascular adipose tissue. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2010;30: 1576–82.
  38. Targher G, Bertolini L, Poli F, Rodella S, Scala L, Tessari R, Zenari L, Falezza G. Nonalcoholic fatty liver disease and risk of future cardiovascular events among type 2 diabetic patients. Diabetes. 2005;54: 3541–6.
  39. Thanassoulis G, Massaro JM, O’Donnell CJ, Hoffmann U, Levy D, Ellinor PT, Wang TJ, Schnabel RB, Vasan RS, Fox CS, Benjamin EJ. Pericardial fat is associated with prevalent atrial fibrillation: The Framingham Heart Study. Circ. Arrhythm. Electrophysiol. 2010;3(4):345–50.
  40. Witham M, Avenell A. Interventions to achieve long-term weight loss in obese older people: a systematic review and meta-analysis. Age Ageing. 2010;39:176–84.
  41. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, Dans T, Avezum A, Lanas F, McQueen M, Budaj A, Pais P, Varigos J, Lisheng L; INTERHEART Study Investigators. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet. 2004;364 (9438):937–52.

Стаття надійшла в редакцію 05.08.2018 р.