Кардиология

Tuesday
Feb 19th

Вход/Регистрация

Комбінація мельдонію з іпідакрином у терапії ускладнень цукрового діабету 2-го типу

Печать PDF


УДК 616.379–008.64–06–085
https://doi.org/10.30702/card:sp.2018.12.034/012727

Kikhtyak O. P., Moskva K. A.


Danylo Halytskyi Lviv National Medical University, Lviv, Ukraine

Combination of meldonium and ipidacrine in the therapy of diabetes mellitus type 2 complications


ABSTRACT

OBJECTIVE. To evaluate the effectiveness of Ipigrix® (patented name of ipidacrine) alone and in combination with Mildronate® (patented name of meldonium) in patients with type 2 diabetes mellitus suffering from diabetic polyneuropathy, diabetic encephalopathy, coronary heart disease, and arterial hypertension on the background of underlying disease.

MATERIALS AND METHODS. One hundred twelve selected patients have been divided into 2 groups. Along with standard therapy, patients in group 1 took ipidacrine, while in group 2 – a combination of ipidacrine and meldonium. The duration of the treatment was 1.5 month. The prescribed dose of Ipigrix® was 15 mg/ml i/m, and the dose of Mildronate® was 500 mg per os twice a day. Before and after therapy, there were performed the following examinations: neurological studies using the Neuropathy Disability Score (NDS) and endocrinological tests that included qualitative studies of insulin resistance by measuring the level of lactate as an indicator of cellular sensitivity; the content of high-density lipoprotein cholesterol, low-density lipoprotein cholesterol, total cholesterol, triglycerides, fasting glucose and blood insulin, HOMAIR as integral indicators of liver insulin resistance and atherogenesis; measuring the level of microalbuminuria, blood creatinine, glomerular filtration rate as markers of endothelial insulin resistance and indicators of functional state of glomerular kidney function; control of the effectiveness of combined treatment by evaluating HbA1c, cortisol levels.

RESULTS. The use of Mildronate® with Ipigix® on the background of standard therapy for type 2 diabetes mellitus, in addition to the positive dynamic changes in tactile sensitivity according to the NDS and the PainDETECT questionnaire, caused a decrease in microalbuminuria, the concentration of creatinine, and an increase in glomerular filtration rate, indicating nephroprotection and alleviation of endothelial dysfunction. Combined use of Mildronate® in patients with type 2 diabetes mellitus was accompanied by a decrease in total cholesterol and triglycerides, which caused partial restoration of the lipid profile and anti-aerogenic effect, respectively.

CONCLUSIONS. The analysis of clinical neurological data shows significant positive changes resulted from additional administration of Ipigrix to the patients with type 2 diabetes mellitus with concomitant cardiovascular and neurological pathology. The administration of Mildronate® to type 2 diabetes mellitus patients with manifested micro- and macroangiopathy was characterized by an additional decrease in glucose concentration and HOMA-IR, which confirms the ability of the drug to influence carbohydrate metabolism.

KEYWORDS: diabetes mellitus type 2, Ipigrix®, Mildronate®, insulin resistance, coronary heart disease.


 

Кіхтяк О. П., Москва Х. А.


Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, м. Львів, Україна


РЕЗЮМЕ

Мета. Оцінювання ефективності препарату Ипигрикс® (запатентована назва іпідакрину) окремо та в комбінації з препаратом Мілдронат® (запатентована назва мельдонію) у пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу, які страждають від діабетичної полінейропатії, діабетичної енцефалопатії та ішемічної хвороби серця на тлі основного захворювання.

Матеріали та методи. Відібраних 112 пацієнтів розподілили на дві групи. У першій групі пацієнти разом із основним лікуванням отримували іпідакрин, а у другій – застосовували комбінацію іпідакрину з мельдонієм. Курс лікування тривав 1,5 місяця. До та після проведеної терапії здійснювали неврологічні дослідження за допомогою шкали неврологічних розладів і ендокринологічні дослідження: визначалися глюкоза й інсулін крові натще, індекс НОМА-IR; мікроальбумінурія, креатинін крові, швидкість клубочкової фільтрації, глікований гемоглобін, кортизол і показники ліпідного обміну.

Результати. Застосування препарату Мілдронат® на тлі основної терапії цукрового діабету 2-го типу з препаратом Ипигрикс® сприяло зниженню мікроальбумінурії, рівня креатиніну й збільшенню швидкості клубочкової фільтрації, що свідчить на користь нефропротекції та пом’якшення перебігу ендотеліальної дисфункції.

Висновки. Аналіз неврологічних даних вказує на виражені позитивні зрушення під впливом терапії препаратом Ипигрикс® у хворих на цукровий діабет 2-го типу. Застосування препарату Мілдронат® у хворих на цукровий діабет 2-го типу із проявами мікро- та макроангіопатії характеризувалось додатковим зниженням концентрації глюкози й індексу НОМА-IR, що підтверджує здатність препарату впливати на вуглеводний обмін.

Ключові слова: цукровий діабет, Ипигрикс®, Мілдронат®, інсулінорезистентність, ішемічна хвороба серця.


ВСТУП

Цукровий діабет (ЦД) є патологією, на яку припадає значна частка непрацездатності, інвалідності й смертності населення [1]. За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я та Міжнародної діабетичної федерації (IDF), чисельність хворих на ЦД у світі серед дорослого населення віком 20–79 років у 1985 році становила 30 млн осіб, у 1995 році досягла 135 млн, у 2000 році підвищилася до 150,9 млн, у 2003 році зафіксовано 194 млн хворих, у 2010 році — 285 млн, у 2011 році — 366 млн, у 2012 році — 371 млн, у 2013 році — 382 млн, що відповідає 8,3 % населення, у 2015 році зареєстрували 415 млн хворих, що вказує на те, що одна з 11 осіб захворіла на ЦД, а на 2040 рік прогнозується 642 млн хворих, що охопить 10 % населення Землі [1–3]. Отже, поширеність цього захворювання у світі з 2003 року до нашого часу зросла більше ніж у 2 рази. Слід зазначити, що ця катастрофічна динаміка поповнюється за рахунок цукрового діабету 2-го типу (ЦД-2), на який хворіє понад 90 % від загальної кількості виявлених.

 

У патогенезі ЦД-2 велике значення має інсулінорезистентність (ІР). Мішенями її впливу є тканинні структури, що перебувають у прямій залежності від інсуліну щодо засвоєння глюкози (печінка, м’язи, жирова тканина, ендотелій). Добре відомо, що підтримання нормальної фізіологічної функції ендотелію – запорука здоров’я серцево-судинної системи.

В осіб з ІР і гіперінсулінемією, що характеризує ЦД-2, спостерігається переважання вазоконстрикторної властивості судин над вазодилатацією [4]. В основі цієї схильності лежить активація симпатоадреналової й ренін-ангіотензин-альдостеронової системи. Активація однієї лише ренін-ангіотензинової системи, незалежно від інших впливів, відповідальна за зростання артеріального тиску (АТ), чутливість до вазоконстрикторної дії глюкокортикоїдів, підвищений вміст кортизолу, зниження швидкості перетворення кортизолу в неактивні метаболіти [5]. Відсутність вазодилатуючого ефекту інсуліну при ІР пов’язують зі стимуляцією вироблення ендотеліну-1 [6].

Вагому частку ускладнень ЦД-2 становить діабетична полінейропатія (складова хронічної мікроангіопатії), у патогенезі якої фіксують оксидативний стрес, глікування білків, збільшення рівня факторів запалення (С-реактивний протеїн, інтерлейкіни, фактор некрозу пухлини альфа), а порушення провідності по нервовому волокну пов’язують із втратою цілісності мієлінової оболонки тощо [7]. За умов ІР надлишок інтерлейкіну-1β і фактора некрозу пухлини альфа посилює адгезію лейкоцитів до ендотелію, прискорюючи атерогенез [8]. Існує також патогенетична залежність між ІР і розвитком ангінозних нападів при ангіографічно незмінених, неуражених атеросклерозом коронарних артеріях (так званий кардіологічний синдром Х) [9].

Резистентність до інсуліну – етіологічна складова формування не лише ЦД-2 і його ускладнень, а й супутніх станів, таких як: діабетична стопа, атеросклероз, артеріальна гіпертензія (АГ), ішемічна хвороба серця (ІХС). Окрім того, поєднуючись між собою, вони створюють умови для появи третіх патологічних станів. Наприклад, на тлі розвитку АГ і діабетичної енцефалопатії формується підвищена схильність до розвитку когнітивних порушень і хвороби Альцгеймера [10].

Окрім перелічених вище патогенетичних особливостей, простежується тісний зв’язок діабетичних ускладнень і коморбідних станів з ураженням вегетативної нервової системи (ВНС), що особливо помітний на прикладі гострих і хронічних форм ІХС, порушення мозкового кровообігу.

На початку розвитку ЦД-2 клінічна картина невиражена, а тому прояви хвороби запізнюються. Як правило, на момент встановлення діагнозу діабетичні ускладнення досягають середнього ступеня тяжкості. Вони проявляються яскравою неврологічною та серцево-судинною симптоматикою. Тому такі пацієнти перебувають під активним спостереженням, а також отримують медикаментозну терапію у лікарів суміжних профілів. Препарати, які б могли позитивно впливати на неврологічний статус, кардіоваскулярну патологію шляхом впливу на ІР, гіперінсулінемію, гіперглікемію та ВНС на момент відстроченого початку лікування ЦД-2, мали б значні переваги над іншими.

Аналізуючи літературні джерела, з’ясували, що іпідакрин (міжнародна назва), що належить до групи антихолінестеразних препаратів, має універсальні нейрональні можливості, що особливо актуальні при ЦД-2 із порушеннями ВНС тощо. Іпідакрин блокує проникність мембрани для К+, гальмує активність ацетилхолінестерази, збільшуючи тривалість життя ацетилхоліну й активність М-холінорецепторів відповідно, активує пре- й постсинаптичні ланцюги нейронної передачі імпульсу. Препарат здатний посилювати провідність по нервовому волокну і сприяти активації роботи гладком’язових волокон. Іпідакрин добре себе зарекомендував у лікуванні міастеній [11].

До його додаткових ефектів належить незначна седативна й аналгезуюча дія, що обумовлені пригніченням проникності нейронних мембран для іонів натрію [11–13]. Хоча на ринку існує значна кількість антихолінестеразних препаратів, іпідакрин, на відміну від інших, чинить не лише периферичний, а й центральний вплив, викликаючи водночас менше побічних ефектів.

При хворобі Альцгеймера переважно уражаються великі півкулі мозку й гіпокамп. Іпідакрин із потоком крові накопичується в цих структурах, позитивно впливаючи на судинні когнітивні порушення, і пом’якшує перебіг хвороби. Під впливом іпідакрину спостерігали покращення пам’яті, уваги, концентрації, психічної активності, абстрактного мислення й конструктивних здібностей [14]. Існує достатньо доказів позитивного впливу іпідакрину на когнітивний статус під час реабілітації хворих після перенесеного ішемічного інсульту [15].

Призначення іпідакрину хворим з діабетичною полінейропатією в дозі 60 мг/добу впродовж 6 тижнів виявило низку позитивних ефектів [16]. Засвідчено прискорення швидкості проведення збудження по периферичним нервам, посилення нервово-м’язової провідності, відновлення рухових функцій і скоротливої здатності м’язів у хворих з діабетичною полінейропатією. Згідно з літературними джерелами, тривале використання іпідакрину не супроводжується серйозними побічними ефектами, добре переноситься хворими, і препарат може застосовуватися повторними курсами, що особливо важливо в умовах хронічного перебігу ЦД-2. Саме тому деякі автори у алгоритмі лікування діабетичної полінейропатії окреслюють такі три напрямки: лікування больового синдрому (антидепресанти, антиконвульсанти), корекція оксидативного стресу й ендотеліальної дисфункції (тіоктова кислота, гемодеривати, метаболічні засоби) та активація реіннервації за допомогою іпідакрину [17].

Останніми роками особливу увагу науковців привернув холінкарнітин-триметиламін-Nоксид-шлях. Найнебезпечніший продукт цього метаболічного шляху – триметиламін-N-оксид (ТМАО) [18]. Карнітин і холін, що потрапляють в організм із продуктами тваринного походження, у мікробіоті кишечнику перетворюються на триметиламін, а під впливом флавін-монооксидази печінки трансформуються в ТМАО. Вважається, що ТМАО провокує розвиток ІР, атеросклерозу, серцево-судинні події, такі як інфаркт міокарда й інсульт. На сучасному фармацевтичному ринку існує лише один препарат, мельдоній (міжнародна назва), що здатен блокувати синтез ТМАО і виводити його із сечею [18].

Мельдоній впливає на ендотеліальну функцію при ЦД-2, його ускладненнях і супутніх станах [19, 20]. Зокрема поєднане використання препарату Мілдронат® (АТ «Гріндекс», Латвія) з еналаприлом у хворих з АГ сприяло більш швидкій нормалізації ендотеліальної дисфункції, добового профілю АТ, морфофункціонального стану міокарда лівого шлуночка [21].

Препарат наявний на ринку із середини 70-х років минулого століття і достатньо вивчений. Мілдронат® пригнічує перетворення гамма-бутиробетаїну (ГББ) у карнітин через вплив на фермент ГББ-гідроксилазу. Цей процес сприяє оптимізації синтезу енергії в ішемізованих тканинах. Окрім того, під впливом препарату Мілдронат® відбувається активація ендотеліальної синтази оксиду азоту і його біосинтез, що сприяє швидкій вазодилатації, запускає каскад NO-залежних ефектів із відновленням функції ендотелію. Зниження рівня карнітину під впливом препарату сприяє активації гліколізу, зменшенню потреби в кисні, гальмуванню окиснення жирних кислот (ЖК). Останнє з перерахованого, а також підвищення рівня NO пом’якшують перебіг ІР. В основі описаних клінічних ефектів Мілдронату® при хронічній ішемії головного мозку (ХІГМ) лежать не тільки розглянуті нейрометаболічні і судинні механізми, а й здатність цього препарату активувати холін і катехоламінергічні нейромедіаторні системи мозку, нормалізувати нейромедіаторний дисбаланс, який виникає, що відіграє найважливішу роль у розвитку когнітивних, психоемоційних і рухових порушень у рамках ХІГМ [22–24]. Останні клінічні дослідження вказують, що до нозологічних мішеней впливу Мілдронату® належать такі: серцева недостатність, інфаркт міокарда, аритмія, атеросклероз, нейродегенеративні захворювання, бронхолегеневі хвороби, ЦД [19, 25]. Останнє показання до його застосування не викликає сумніву ще й тому, що організацією WADA (Світова антидопінгова агенція) мельдоній визнано модулятором метаболізму й заборонено використовувати для покращення спортивних результатів через подібність до інсуліну [26–28]. Отже, з 1 січня 2016 р. анаболічний ефект препарату добре відомий і в спортивній медицині.

Процеси окиснення жирних кислот і глюкози перебувають у реципрокній залежності: якщо пригнічується окиснення ЖК, то посилюється споживання глюкози. За умов недостатності кисню, що спостерігається при ІХС, клітині стає більш вигідним використовувати окиснення глюкози, бо для цього необхідно менше кисню. Мілдронат®, сповільнюючи транспорт ЖК (саме довголанцюгових ЖК), зменшує їх окиснення, а тому потреба клітини в кисні зменшується. Слід зазначити, що коротколанцюгові ЖК проходять через мітохондріальну мембрану без обмежень. Зменшується рівень карнітину й збільшується концентрація ГББ. Мілдронат® також запобігає накопиченню проміжних продуктів обміну (ацилкарнітину й ацил-КоА) та їх шкідливому впливу. Сповільнене використання ЖК запускає альтернативний шлях отримання енергії – окиснення глюкози, яка на 12 % ефективніше використовує кисень для синтезу аденозинтрифосфату. Мілдронат® стимулює аеробний гліколіз, зменшує вміст лактату й рівень ІР [29, 30]. Дослідження останніх років засвідчують, що довголанцюгові ацилкарнітини беруть безпосередню участь у розвитку ІР і ЦД-2 [31]. Автори цього огляду підсумовують: відомий лише один терапевтичний засіб, здатний знижувати вміст ацилкарнітинів через механізм, який дозволяє його призначати разом з іншими антидіабетичними препаратами для впливу на ІР, і це мельдоній. Roustit M. і співавт. довели, що ендотеліальна дисфункція – це першочергова сполучна ланка між кардіоваскулярним ризиком і діабетичною полінейропатією [32].

Як свідчать дані літературних джерел, обидва зазначені лікарські засоби здатні в той чи інший спосіб забезпечити потужний вплив на васкулярні й неврологічні порушення, що супроводжують ЦД-2 у вигляді ускладнень (діабетична полінейропатія, діабетична енцефалопатія) та коморбідних станів (ІХС, АГ, атеросклероз), в основі патогенезу яких лежить пошкоджений ендотелій.

 

МЕТА ДОСЛІДЖЕННЯ

Оцінювання ефективності препарату Ипигрикс® (запатентована назва іпідакрину виробництва АТ «Гріндекс» у Латвії) окремо та в комбінації з препаратом Мілдронат® (запатентована назва мельдонію виробництва АТ «Гріндекс», Латвія) у пацієнтів із ЦД-2, які страждають від діабетичної полінейропатії, діабетичної енцефалопатії, ІХС і АГ на тлі основного захворювання.

 

МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ

Для досягнення мети поставили такі завдання: проаналізувати закономірності суб’єктивних клініко-неврологічних та ендокринологічних змін хворих на ЦД-2 під впливом обраних медикаментів до та після терапії; зіставити динаміку об’єктивних клініко-неврологічних та ендокринологічних змін під впливом певного терапевтичного підходу у хворих на ЦД-2 з коморбідними станами; оцінити ефективність застосування препарату Ипигрикс® у монотерапії та його комбінації з препаратом Мілдронат® щодо рівня АТ і клініко-лабораторних показників; уточнити наявність побічних ефектів і ступінь прихильності до монотерапії та комбінованого лікування хворих на ЦД-2 із супутньою патологією.

До критеріїв виключення із дослідження належали: ІХС із стенокардією напруження IV функціонального класу (ФК), застійна серцева недостатність, тяжкі порушення ритму серця, злоякісна артеріальна гіпертензія, тяжкі порушення функції печінки й нирок, супутні ендокринні й психічні захворювання, гіперчутливість і/або алергічні реакції щодо препаратів, які аналізуються.

Залучили 135 хворих на ЦД-2, які страждали від діабетичної полінейропатії, діабетичної енцефалопатії, ІХС і АГ (82 жінки і 53 чоловіки) віком від 45 до 69 років. Під час проведення спостереження упродовж перших тижнів лікування відсіяли 23 хворих через таку низку причин: порушення хворими дієти й способу життя, шкідливі звички, самовільні зміни в дозуванні медикаментів, неявка на черговий огляд, помилки під час використання препаратів. Відібраних 112 пацієнтів розподілили на дві групи. Перша група охопила 58 хворих (32 жінки і 26 чоловіків), а друга – 54 хворих (33 жінки, 21 чоловік). У першій групі пацієнти разом із основним лікуванням отримували Ипигрикс®, а в другій – на тлі базисного лікування застосовували комбінацію препаратів Ипигрикс® і Мілдронат®. Для спостереження обрали препарати виробництва акціонерного товариства «Гріндекс» з Латвії, зважаючи на високу європейську якість субстанцій і виробництва згідно зі стандартом GMP, що гарантують ефективність і безпеку для пацієнта. Курс супутнього лікування тривав 1,5 місяця. Ипигрикс® призначали в/м по 15 мг/мл, а Мілдронат® – перорально по 500 мг двічі на добу.

Антидіабетична терапія здійснювалася згідно з Уніфікованим клінічним протоколом первинної та вторинної (спеціалізованої) медичної допомоги «Цукровий діабет 2-го типу», затвердженим наказом МОЗ України від 21.12.2012 р. № 1118. Дозування й кратність приймання медикаментів (цукрознижувальних, антиаритмічних, гіпотензивних, антиангінальних тощо), що вживали хворі упродовж спостереження, не змінювались.

До та після проведеної додаткової терапії здійснювали такі обстеження: неврологічні дослідження за допомогою шкали неврологічних розладів (Neuropathy Disability Score, NDS), що включає в себе вивчення порогу вібраційної чутливості на головці 1-ї плеснової кістки, визначення температурної чутливості за допомогою тіп-термера на тильній поверхні стопи, аналіз больової чутливості через дотик гострим і тупим предметом проксимально до великого пальця стопи, спостереження за ахілловим рефлексом, визначення тактильної чутливості за допомогою монофіламента 10 г через дотик до дистальних фаланг 1, 3, 5-го пальців стопи, до проекцій на підошві головок 1, 3, 5-ї плеснових кісток, до латеральної та медіальної точок склепіння, до підошовної поверхні п’ятки, до точки проекції на тильній поверхні стопи між 2-ю та 3-ю плесновими кістками; дослідження суб’єктивних відчуттів і переживань пацієнта за допомогою анкетування щодо болю PainDETECT, що включає 12 цілеспрямованих запитань; письмовий питальник щодо прихильності пацієнтів до призначення додаткової терапії; якісні дослідження інсулінорезистентності за допомогою визначення рівня лактату як індикатора клітинної чутливості до інсуліну, у першу чергу впливу на м’язову інсулінорезистентність; визначення рівня холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ), холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ), загального холестерину, тригліцеридів (ТГ), глюкози й інсуліну крові натще, рівня індексу НОМА-IR як інтегральних показників печінкової інсулінорезистентності й атерогенезу; визначення рівня мікроальбумінурії (МАУ), креатиніну крові, швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) як маркерів ендотеліальної інсулінорезистентності й показників функціонального стану гломерулярної функції нирок; контроль ефективності комбінованого лікування через визначення HbA1c; визначення рівня кортизолу як показника впливу на гіпоталамо-гіпофізарно-надниркову вісь.

Уміст глюкози, HbA1c, креатиніну, лактату, загального холестерину, ТГ, ЛПВЩ і ЛПНЩ визначали на біохімічному аналізаторі COBAS INTEGRA 400 plus. Кількісне визначення мікроальбуміну сечі проводили на біохімічному фотометрі-аналізаторі ВА-88. Вміст інсуліну, кортизолу визначали імунохемілюмінесцентним методом на імунологічному аналізаторі Immulite 1000. НОМА-індекс інсулінорезистентності (НОМА-IR) знаходили за формулою: глюкоза натще (ммоль/л) х інсулін натще (мкОд/мл) / 22,5. Швидкість клубочкової фільтрації розраховували за формулою CRD-EPI.

Для зручності за контролем динаміки лікування неврологічного ураження (NDS, PainDETECT, визначення тактильної чутливості за допомогою монофіламента) використовували прийняті системи бальної оцінки.

Отже, об’єктом нашого дослідження були неврологічні й васкулярні ураження при ЦД-2, а предметом дослідження – вибір оптимального терапевтичного підходу з двох використаних.

Математичний аналіз результатів дослідження виконали за допомогою методів параметричної статистики з використанням програмного забезпечення Excel (Microsoft, США) і Statistica 6.0 (Statsoft, США), що ґрунтувалось на літературних джерелах [33].

Різницю між вибірками, що порівнювались, оцінювали як вірогідну при р < 0,05. Для опису отриманих результатів також використовували тенденцію до вірогідної зміни 0,05 < р < 0,1, оскільки вважали, що такі спостереження можуть вказати шлях подальшого пошуку з більшою вибіркою й тривалішим часом спостереження.

 

РЕЗУЛЬТАТИ ТА ОБГОВОРЕННЯ

Під впливом призначення препарату Ипигрикс® спостерігали вірогідні зміни тактильної чутливості стопи, визначеної за допомогою монофіламента, показників шкали неврологічних розладів NDS і питальника PainDETECT (таблиця 1).

 n34s1table1

Вважається, що якщо чутливість (10 г/см2) не збережена в чотирьох із десяти локусів під час застосування монофіламента, пацієнт перебуває в групі підвищеного ризику. У результаті комплексної терапії стан тактильної чутливості покращився від значень 14,30 ± 0,74 ум. од. до рівня 10,80 ± 0,68 ум. од.

Історія використання іпідакрину почалась в умовах неврологічної клініки, але з роками препарат добре себе зарекомендував і в ендокринології. Найчастіше іпідакрин призначають в діабетології, але останнім часом з’явились праці, які засвідчують його вплив і в тиреології. Зокрема з метою нейропротекції його застосовують у комплексному лікуванні хворих на гіпотиреоз з неврологічними ускладненнями, оскільки встановлено регрес координаторних розладів (мозочковий синдром) і поліневропатичних порушень [34]. Позитивна динаміка, згадана останньою, не випадкова. Іпідакрин справляє безпосередній вплив у пацієнтів з ураженням периферичних рухових нервів різної етіології. Його застосування сприяє вірогідному посиленню швидкості проведення імпульсу по нервовим волокнам, збільшенню амплітуди й частоти м’язових коливань під час довільних скорочень, що підтверджує процеси відновлення функції периферичних нервів [35].

З огляду на це вивчення втрати чутливості за NDS, що включає чотири складові (вібраційна, больова, температурна види чутливості, ахіллів рефлекс), є особливо актуальним [36]. Комплексна терапія з додаванням препарату Ипигрикс® спричинила сприятливе зниження сумарної оцінки шкали неврологічних розладів досліджуваних пацієнтів від вихідних 7,40 ± 0,54 ум. од. до кінцевих 5,48 ± 0,39 ум. од. Наші дані підтверджують думку вчених про те, що в алгоритм лікування діабетичних полінейропатій слід залучати іпідакрин, який покращує нервово-м’язову холінергічну передачу, нормалізує стан мембрани периферичних нервів, стимулюючи таким чином процеси регенерації та реіннервації в структурах периферичної нервової системи [17, 37].

Результати суб’єктивного аналізу больових відчуттів хворих згідно з питальником PainDETECT також характеризувалися позитивною динамікою – з 19,60 ± 0,57 ум. од. до 17,30 ± 0,44 ум. од. Наші спостереження збігаються з даними інших дослідників, які рекомендують використовувати цей метод для аналізу неврологічних уражень, що супроводжуються болем та іншими суб’єктивними відчуттями, у тому числі у хворих на ЦД-2 [38–40].

Отже, результати нашого дослідження не мають розбіжностей з даними інших вчених, а понад те вказують на позитивну динаміку при використані препарату Ипигрикс® хворими з комбінованою патологією й ускладненнями ЦД-2, що раніше в такому ракурсі не вивчалось. Водночас додавання препарату Ипигрикс® до основного лікування не вплинуло на такі показники вуглеводного обміну, як вміст глюкози, інсуліну, лактату, рівень HbA1c та індекс НОМА-IR. Ми також не спостерігали жодних змін систолічного й діастолічного артеріального тиску упродовж нашого спостереження. Концентрація кортизолу в крові, значення ліпідограми, рівень креатиніну в крові, ШКФ та МАУ до та після лікування не відрізнялись.

Аналіз прихильності до препарату Ипигрикс® і його переносимості засвідчив відсутність будь-яких негативних оцінок з боку пацієнтів. Більшість хворих бажали продовжувати лікування через виражене покращення неврологічної симптоматики.

 n34s1table2

Додаткове призначення препарату Мілдронат® у нашому спостереженні сприяло зниженню вмісту глюкози в крові натще (з 8,91 ± 0,32 ммоль/л до 7,74 ± 0,24 ммоль/л), індексу НОМА-IR (з 3,72 ± 0,18 ум. од. до 3,08 ± 0,12 ум. од.), а рівень HbA1c, інсуліну й лактату зазнав тенденції до зниження. За свідченням вчених, мельдоній підвищує чутливість до інсуліну, адже його призначення супроводжується змінами, що характерні під час занять спортом (зростання рівня ГББ, ацетилкарнітину, ацилкарнітину й зниження вмісту карнітину в крові) [9]. За даними інших авторів, супутнє застосування препарату Мілдронат® упродовж 12 тижнів у хворих із субкомпенсованим і компенсованим ЦД-2 на тлі метформіну й глібенкламіду також дозволило знизити вміст глюкози в крові на 11,85 %, а HbA1c – на 9,14 % [41]. Ці результати узгоджуються з низкою даних дослідників, що засвідчили вірогідне зменшення рівня HbA1c і тригліцеридів після додаткового призначення препарату Мілдронат® хворим на ЦД-2 після тримісячного курсу терапії [42]. Натомість наше спостереження виявило нормалізацію вмісту не лише тригліцеридів (зниження з 1,84 ± 0,11 ммоль/л до 1,44 ± 0,08 ммоль/л), а й загального холестерину (з 4,83 ± 0,36 ммоль/л до 3,64 ± 0,23 ммоль/л). Подібні висновки отримано й у результаті лікування хворих із дисциркуляторною енцефалопатією атеросклеротичного генезу. На тлі додаткового застосування препарату Мілдронат® констатували зниження концентрації загального холестерину на 23,36 % (–1,75 ммоль/л), а тригліцеридів – на 11,75 % (–0,37 ммоль/л), у той час як у контрольній групі таких змін не спостерігали [43]. Тенденція до зниження рівня інсуліну (з 9,19 ± 0,15 мМО/мл до 8,78 ± 0,11 мМО/мл) і HbA1c (з 8,02 ± 0,16 % до 7,58 ± 0,11 %), виявлена в нашій роботі, очевидно, пов’язана з коротким терміном спостереження. Незважаючи на це, індекс НОМА-IR вірогідно зменшився.

Існують дані про те, що поєднане використання мельдонію з метформіном або його самостійне вживання Zucker-щурами із ожирінням сприяло зниженню вмісту лактату й запобігало метформініндукованому лактат-ацидозу. Автори зробили висновок, що додавання мельдонію до метформіну має значні переваги в лікуванні гіперглікемії, гіперліпідемії й ІР [44]. Деякою мірою ми також можемо погодитися з потенційними можливостями препарату Мілдронат®, оскільки спостерігали тенденцію до зниження рівня лактату після його додаткового призначення (з 2,55 ± 0,18 ммоль/л до 2,13 ± 0,11 ммоль/л).

Уперше в нашій роботі відзначено тенденцію до зниження рівня кортизолу на тлі додаткового призначення препарату Мілдронат® хворим на ЦД-2 із супутньою серцево-судинною й неврологічною патологією (з 322,2 ± 14,1 нмоль/л до 284,2 ± 13,8 нмоль/л). Подібні дані були отримані лише в одному з відомих нам досліджень у хворих з ІХС, хронічною серцевою недостатністю зі збереженою систолічною функцією без ЦД-2 під впливом мельдонію [5].

Стаценко М. Е. та співавт. виявили, що приймання препарату Мілдронат® упродовж 16 тижнів підвищував ШКФ, знижував уміст креатиніну крові й рівень МАУ у хворих на ЦД-2 у постінфарктному періоді [45]. У 12-тижневому дослідженні Паньківа В. І. з додаванням мельдонію в межах комплексного лікування хворих на ЦД-2 спостерігали значуще покращення функціонального стану нирок, на що вказувало виражене зниження МАУ, креатиніну й збільшення ШКФ [46]. За даними нашого аналізу встановлено вірогідне зменшення значень МАУ (з 187,00 ± 5,86 мг/добу до 163,00 ± 5,48 мг/добу), креатиніну крові (з 120,00 ± 5,19 мкмоль/л до 98,0 ± 4,8 мкмоль/л) і зростання рівня ШКФ (з 62,40 ± 3,13 мл/хв/1,73 м2 до 76,20 ± 2,97 мл/хв/1,73 м2). Вважаємо, що нефропротективний ефект мельдонію можна пояснити впливом на ендотелій – патогенетичну складову ЦД-2.

Цікавий аспект впливу препарату Мілдронат® на ендотеліальну дисфункцію продемонстровано в рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому клінічному дослідженні «Мілдронат® – ефективність і безпечність при лікуванні пацієнтів з переміжною кульгавістю (claudicatio intermittens) (MI&CI)». Застосування препарату Мілдронат® упродовж 24 тижнів у дозі 1 г/добу сприяло статистично вірогідному зменшенню проявів переміжної кульгавості. Найчастіше на цю недугу страждають хворі на ЦД-2 [47]. Інше подвійне сліпе перехресне дослідження також виявило позитивний вплив мельдонію на функцію ендотелію через стимуляцію синтезу оксиду азоту. Автори спостереження зафіксували покращення ендотелійзалежної вазодилатації у хворих зі стабільною хронічною серцевою недостатністю [48].

Після оцінювання симптомів діабетичної нейропатії за NDS відзначено виражені вірогідні позитивні зміни за даними вібраційної, температурної, больової, тактильної чутливості, а також ахіллового рефлексу. Наші дані підтверджуються низкою досліджень, у яких з’ясували, наприклад, що додаткове призначення препарату Мілдронат® супроводжується більш відчутною редукцією симптомів порівняно з монотерапією α-ліпоєвою кислотою [30, 49].

Після додаткового супутнього лікування препаратом Мілдронат® нами зафіксовано меншу вираженість больових ознак за даними питальника PainDETECT і відновлення тактильної чутливості на стопі, що вивчали за допомогою монофіламента. Відкрите рандомізоване тримісячне клінічне дослідження хворих на ЦД-2, яким додатково призначили мельдоній, також виявило, що препарат сприяє збільшенню швидкості поширення імпульсу по нервовим волокнам, чинить позитивний вплив на мікроциркуляцію шкіри (позитивний вплив на діабетичну нейропатію й мікроангіопатію), викликає зменшення больових відчуттів і оніміння кінцівок [50].

Вважають, що Мілдронат® посилює дію інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту, нітрогліцерину, блокаторів кальцієвих каналів, бета-адреноблокаторів та інших гіпотензивних препаратів, потенціює дію серцевих глікозидів [29]. Під час нашого спостереження не виявлено змін систолічного й діастолічного артеріального тиску на тлі призначення мельдонію додатково до засобів корекції артеріального тиску досліджуваних хворих. Імовірно, розширення часових рамок могло б підтвердити тривалі спостереження інших учених.

Стосовно прихильності до мельдонію слід відзначити роботу Пономарева В. В. та співавт., які на базі клінічної лікарні м. Мінська (Республіка Білорусь) провели рандомізоване дослідження 60 пацієнтів із хронічною судинно-мозковою недостатністю й визнали прихильність до препарату і добру його переносимість [51]. Незважаючи на несприятливий інформаційний потік із засобів масової інформації під час нашого дослідження, ми не спостерігали відмови від призначення або припинення приймання мельдонію. Хворих інформували, що турбуватися через те, що препарат потрапив у перелік WADA як заборонений допінг, не варто, адже засоби, що допомагають хворим, часто відіграють допінгову роль у здорових спортсменів під час їх використання задля штучного покращення спортивних результатів. Наприклад, відомий триметазидин у 2014 році також включили у список WADA в розділ «Гормони і модулятори метаболізму». Сюди ж можна додати такі гормони, як інсулін, соматотропін, кортизол та інші засоби впливу на метаболізм.

Отож, проведене нами клінічне дослідження виявило виняткові сприятливі ефекти додаткового поєднаного лікування препаратами іпідакрину й мельдонію у хворих на ЦД-2 із супутньою серцево-судинною й неврологічною симптоматикою.

 

ВИСНОВКИ

1. Аналіз клініко-неврологічних даних (тактильна чутливість, шкала неврологічних розладів NDS, питальник з болю PainDETECT) вказує на виражені позитивні зрушення під впливом додаткового призначення Ипигриксу хворим на ЦД-2 із супутньою серцево-судинною й неврологічною патологією.

2. Застосування препарату Мілдронат® на тлі основної терапії ЦД-2 з препаратом Ипигрикс®, окрім позитивної динаміки тактильної чутливості, показників NDS і PainDETECT, сприяло зниженню концентрації МАУ, креатиніну й збільшенню показників ШКФ, що свідчить на користь нефропротекції й пом’якшення перебігу ендотеліальної дисфункції.

3. Супутнє використання препарату Мілдронат® хворими на ЦД-2 супроводжувалось зниженням рівня загального холестерину й ТГ, що забезпечило часткове відновлення ліпідного профілю й антиатерогенний ефект відповідно.

4. Призначення препарату Мілдронат® хворим на ЦД-2 із проявами мікро- та макроангіопатії характеризувалось зниженням концентрації глюкози й рівня індексу НОМА-IR, що підтверджує здатність препарату впливати на вуглеводний обмін через підвищення чутливості тканин до інсуліну й покращання утилізації глюкози. Вміст інсуліну, HbA1c, кортизолу й лактату виявив тенденцію до зниження.

5. В обох групах спостерігали позитивні зрушення після проведеного лікування, і все ж поєднана терапія іпідакрином і мельдонієм засвідчила значні переваги.

Конфлікт інтересів. Не заявлений.


 

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

  1. Sattar N. Predicting type 2 diabetes: a role for novel parameters or simple prediction models? / N. Sattar // Clinical laboratory. – 2005. – Vol. 29(2). – P. 7–11.
  2. Всесвітня організація охорони здоров’я (ВООЗ) [Електронний ресурс]. – Режим доступу: www.who. int/country/ukr/en.
  3. Міжнародна діабетична федерація (IDF) [Електронний ресурс]. – Режим доступу: http://www.idf.org.
  4. Insulin causes endothelial dysfunction in humans / G. Arcaro, A. Cretti, S. Balzano, [et al.] // Circulation. – 2002. – Vol. 105(5). – P. 576–582.
  5. Эффективность использования препарата метаболического действия Милдронат в комплексной терапии хронической сердечной недостаточности с сохраненной систолической функцией у больных с ишемической болезнью сердца и ее влияние на функциональное состояние эндотелия сосудов, уровень инсулина и кортизола / А. В. Курята, В. П. Гейченко, Л. В. Мужчиль, И. Л. Караванская // Ліки України. – 2011. – № 4(150). – С. 107–112.
  6. Verma S. Endothelin antagonism and insulin’s vascular effects / S. Verma // Hypertension. – 2002. – Vol. 40(6). – P. e12–e13.
  7. Кіхтяк О. П. Інсуліночутливі тканини та маркери інсулінорезистентності за цукрового діабету 2-го типу / О. П. Кіхтяк // Клінічна та ендокринна хірургія. – 2010. – № 2(31). – С. 58–63.
  8. Атаман А. В. Патологическая физиология в вопросах и ответах // А. В. Атаман. – К. : Вища школа, 2000. – 608 с.
  9. Insulin resistance in cardiac syndrome X and variant angina: influence of physical capacity and circulating lipids / H. E. Botker, O. Frobert, N. Moller, [et al.] // American Heart Journal. – 1997. – Vol. 134. – P. 229–237.
  10. Дамулин И. В. Влияние Милдроната на когнитивные нарушения при дисциркуляторной энцефалопатии: клинико-электрофизиологическое исследование / И. В. Дамулин, Н. Н. Коберская, Л. М. Антоненко // Неврологический журнал. – 2006. – Т. 11, № 1. – С. 45–50.
  11. Гехт Б. М. Нейромидин в лечении заболеваний периферического нейромоторного аппарата / Б. М. Гехт // Доктор Ру: Журнал современной медицины. – 2003. – № 2. – С. 3–5.
  12. Гехт Б. М. Миастения: диагностика и лечение / Б. М. Гехт, А. Г. Санадзе // Неврол. журнал. – 2003. – № 2, прил. 1. – С. 10–14.
  13. Эффективность применения Нейромидина® в терапии диабетической дистальной полинейропатии / Д. И. Ромейко, И. К. Билодид, И. С. Пукита, Е. А. Холодова // Медицинские новости. – 2009. – № 6. – С. 82–85.
  14. Захаров В. В. Опыт применения ипидакрина в лечении сосудистых когнитивных нарушений / В. В. Захаров, М. С. Головкова // Ліки України. – 2009. – № 2(128). – С. 97–101.
  15. Мищенко Т. С. Нейромидин в терапии когнитивных нарушений у постинсультных больных / Т. С. Мищенко, Л. Ф. Шестопалова, В. Н. Мищенко // Український вісник психоневрології. – 2008. – Т. 16, Вип. 3(56). – С. 12–15.
  16. Нейромидин в лечении диабетической нейропатии / И. А. Строков, О. Е. Зиновьева, А. Н. Баринов [и др.] // Неврологический журнал. – 2007. – № 6. – С. 53–55.
  17. Строков И. А. Алгоритм лечения диабетической полиневропатии / И. А. Строков, А. С. Фокина, В. А. Головачева // iDoctor. – 2013. – № 8–9. – С. 15–16.
  18. Trimethylamine N-oxide (TMAO) as a New Potential Therapeutic Target for Insulin Resistance and Cancer / J. Oellgaard, S. A. Winther, T. S. Hansen, [et al.] // Current Pharmaceutical Design. – 2017. – Vol. 23. – P. 3699–3712.
  19. Pharmacological effects of meldonium: Biochemical mechanisms and biomarkers of cardiometabolic activity / M. Dambrova, M. Makrecka-Kuka, R.Vilskersts, [et al.] // Pharmacol. Research. – 2016. – № 113. – P. 771–780.
  20. Efficacy and safety of mildronate for acute ischemic stroke: a randomized, double-blind, activecontrolled phase II multicenter trial / Y. Zhu, G. Zhang, J. Zhao, [et al.] // Clinical Drug Investigation. – 2013. – № 33(10). – P. 755–760.
  21. Хлебодаров Ф. Е. Роль цитопротекторов в лечении больных артериальной гипертонией на фоне терапии эналаприлом / Ф. Е. Хлебодаров, В. П. Михин // Российский кардиологический журнал. – 2009. – № 5. – C. 46–50.
  22. Батушкін В. В. Клініко-патогенетичне обґрунтування метаболічної терапії гострих та хронічних форм ІХС / В. В. Батушкін // Здоров’я України. – 2016. – № 15–16. – С. 58–59.
  23. Бурчинский С. Г. Стратегия нейрометаболической фармакотерапии у пациентов с артериальной гипертензией / С. Г. Бурчинский // Артериальная гипертензия. – 2015. – № 6. – С. 65–69.
  24. Рождественский Д. А. Мельдоний-Мик® и Милдронат®: Особенности фармакологического действия и эквивалентность / Д. А. Рождественский, Э. А. Доценко, Ю. Я. Бобков // Лечебное дело. – 2011. – № 6(22). – C. 47–52.
  25. Analyses of Meldonium (Mildronate) from Blood, Dried Blood Spots (DBS), and Urine Suggest Drug Incorporation into Erythrocytes / L. Tretzel, C. Görgens, H. Geyer, [et al.] // Int. J. Sports Med. – 2016. – Vol. 37(6). – P. 500–502.
  26. Associated Press. WADA updates list of banned substances, USA Today (30 September 2015). – Режим доступу: https://www.usatoday.com/story/sports/olympics/2015/09/30/wada-updates-list-ofbanned-substances/73073450/
  27. Hughes D. Meldonium and the Prohibited List / D. Hughes // Aust. Prescr. – 2016. – Vol. 39(3). – P. 102.
  28. WADA 2015 Monitoring Program. — Режим доступу: wada-ama.org. WADA (1 January 2016).
  29. Сорока Н. Ф. Милдронат сегодня: ренессанс препарата или укрепление позиций в клинической практике? / Н. Ф. Сорока // Новости медицины и фармации. – 2012. – № 18(431). – С. 51–54.
  30. Туркина С. В. Применение мельдония в составе комплексной терапии у больных сахарным диабетом типа 2 с периферической нейропатией: роль инсулинорезистентности / С. В. Туркина, Л. В. Полетаева, М. А. Иноземцева // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. – 2015. – № 2(54). – С. 120–123.
  31. Acylcarnitines: reflecting or inflicting insulin resistance / M. G. Schooneman, F. M. Vaz, S. M. Houten, M. R. Soeters // Diabetes. – 2013. – Vol. 62. – P. 1–8.
  32. Endothelial Dysfunction as a Link Between Cardiovascular Risk Factors and Peripheral Neuropathy in Diabetes / M. Roustit, J. Loader, C. Deusenbery, [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2016. – Vol. 101(9). – P. 3401–3408.
  33. Ланг Т. А. Как описывать статистику в медицине. Аннотированное руководство для авторов, редакторов и рецензентов / Т. А. Ланг, М. Сесик; пер. с англ. под ред. В. П. Леонова.– М. : Практическая медицина, 2011. – 480 с.
  34. Шоломов И. И. Нейропротекция в коррекции неврологических осложнений при первичном гипотиреозе / И. И. Шоломов, Е. Б. Лутошкина, С. В. Герасимов // Фарматека. – 2011. – № 16(229). – С. 100–103.
  35. Дамулин И. В. Использование ипидакрина (Аксамона) в неврологической практике / И. В. Дамулин, П. Р. Камчатнов, Б. Б. Радыш // Трудный пациент. – 2007. – Т. 5, № 11. – С. 15–20.
  36. NerveCheck for the Detection of Sensory Loss and Neuropathic Pain in Diabetes / G. Ponirakis, M. N. Odriozola, S. Odriozola, [et al.] // Diabetes Technol. Ther. – 2016. – Vol. 12. – P. 800–805.
  37. Строков И. А. Диабетическая полиневропатия / И. А. Строков, А. С. Фокина // Путеводитель врачебных назначений. Терапевтический справочник / Под ред. Мартынова А. И. – М. : 2016. – Т. 3. – С. 49–64.
  38. A cross-sectional cohort survey in 2100 patients with painful diabetic neuropathy and postherpetic neuralgia: Differences in demographic data and sensory symptoms / R. Baron, T. R. Tölle, U. Gockel, [et al.] // Pain. – 2009. –Vol. 146 (1–2). – P. 34–40.
  39. ARA 290, a nonerythropoietic peptide engineered from erythropoietin, improves metabolic control and neuropathic symptoms in patients with type 2 diabetes / M. Brines, A. N. Dunne, M. van Velzen, [et al.] // Mol. Med. – 2015. – Vol. 20. – P. 658–666.
  40. Fibromyalgia and neuropathic pain – differences and similarities. A comparison of 3057 patients with diabetic painful neuropathy and fibromyalgia / J. Koroschetz, S. E. Rehm, U. Gockel, [et al.] // BMC Neurol. – 2011. – Vol. 11. – P. 55.
  41. Лобанова М. В. Влияние милдроната на уровень глюкозы крови и гликированного гемоглобина у больных сахарным диабетом типа 2 / М. В. Лобанова, Л. В. Полетаева, С. С. Романюк // Вестник РГМУ. – 2008. – № 2(61). – C. 37–43.
  42. Стаценко М. Е. Возможность применения милдроната в терапии больных с диабетической периферической сенсомоторной нейропатией / М. Е. Стаценко, Л. В. Полетаева, С. В. Туркина // Врач. – 2008. – № 4. – С. 77–79.
  43. Эффективность применения препарата Милдронат у больных с дисциркуляторной энцефалопатией атеросклеротического генеза / Г. П. Хасенова, Н. С. Кайшибаев, Г. С. Кайшибаева [и др.] // Междунар. неврол. журн. – 2012. – № 7(53). – С. 87–93.
  44. Anti-diabetic effects of mildronate alone or in combination with metformin in obese Zucker rats / E. Liepinsh, E. Skapare, B. Svalbe, [et al.] // Eur. J. Pharmacol. – 2011. – Vol. 658. – P. 277–283.
  45. Применение милдроната в комбинированной терапии хронической сердечной недостаточности в постинфарктном периоде у больных сахарным диабетом 2-го типа / М. Е. Стаценко, С. В. Беленкова, О. Е. Спорова, Н. Н. Шилина // Клин. мед. – 2007. – № 7. – C. 39–42.
  46. Паньків В. І. Вивчення ефективності препарату Вазонат в комплексному лікуванні хворих на цукровий діабет 2-го типу / В. І. Паньків // Міжнародний ендокринологічний журнал. – 2016. – № 4(76). – С. 102–106.
  47. Partial inhibition of fatty acid oxidation increases the exercise tolerance of patients with peripheral arterial disease: the Mildronate Study / V. Dzerve, D. Matisone, I. Kukulis, [et al.] // Seminars in Cardiovascular Medicine. – 2011. – Vol. 17. – P. 3–12.
  48. Воронков Л. Г. Влияние Mилдроната на эндотелийзависимую вазодилатацию у больных хронической сердечной недостаточностью: двойное слепое перекрестное исследование / Л. Г. Воронков, И. А. Шкурат, Е. А. Луцак // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2008. – № 2. – С. 38–40.
  49. Влияние милдроната на показатели оксидантного стресса у больных сахарным диабетом 2-го типа с диабетической периферической (сенсомоторной) нейропатией / М. Е. Стаценко, Л. В. Полетаева, С. В. Туркина [и др.] // Терапевтический архив. – 2008. – № 10. – С. 27–30.
  50. Клиническая эффективность милдроната в комплексном лечении диабетической периферической (сенсомоторной) нейропатии / М. Е. Стаценко, Л. В. Полетаева, С. В. Туркина [и др.] // Клин. мед. – 2008. – № 86 (9). – C. 67–71.
  51. 51. Пономарев В. В. Эффективность милдроната в лечении пациентов с хронической сосудистой мозговой недостаточностью / В. В. Пономарев, Т. В. Хомиченко, О. В. Крюкова // Медицинские новости. – 2013. – № 1. – С. 52–54.

REFERENCES

  1. Sattar N. Predicting type 2 diabetes: a role for novel parameters or simple prediction models? Clinical laboratory. 2005;29(2):7–11.
  2. who.int [Internet]. Geneva: World Health Organization; c2018. Available from: www.who.int/country/ ukr/en.
  3. idf.org [Internet]. Brussels: International Diabetes Federation; c2018. Available from: http://www. idf.org.
  4. Arcaro G, Cretti A, Balzano S, Lechi A, Muggeo M, Bonora E, Bonadonna RC. Insulin causes endothelial dysfunction in humans. Circulation. 2002;105(5):576–82.
  5. Kuriata OV, Heychenko VP, Muzhchyl LV, Karavanska IL. [The Efficacy of Mildronate Metabolic Medication in Combined Therapy of Chronic Heart Failure with Preserved Systolic Function in Patients with Coronary Heart Disease, and its Impact on Vessel Endothelial Function, the Level of Insulin and Cortisol]. Liky Ukrainy. 2011;4(150):107–12. (in Russian).
  6. Verma S. Endothelin antagonism and insulin’s vascular effects. Hypertension. 2002;40(6): e12–e13.
  7. Kikhtyak O. [Insulin sensitive tissues and insulin resistance markers in type 2 diabetes mellitus]. Klinichna ta endokrynna khirurhiia. 2010;2(31):58–63. (in Ukrainian).
  8. Ataman AV. [Pathological physiology in questions and answers]. Kyiv; 2000. (in Russian).
  9. Bøtker HE, Frøbert O, Møller N, Christiansen E, Schmitz O, Bagger JP. Insulin resistance in cardiac syndrome X and variant angina: influence of physical capacity and circulating lipids. American Heart Journal. 1997;134(2 Pt 1):229–37.
  10. Damulin IV, Koberskaya NN, Antonenko LM. [The impact of mildronate on cognitive impairment in patients with cerebral in sufficiency: a clinical-electrophysiological study]. Nevrologicheskiy zhurnal. 2006;11(1):45–50. (in Russian).
  11. Gekht BM. [Neuromidin in the treatment of diseases of the peripheral neuromotor apparatus]. Doktor Ru: Zhurnal sovremennoy meditsiny. 2003;(2):3–5. (in Russian).
  12. Gekht BM, Sanadze AG. [Myasthenia: Diagnosis and Management]. Nevrologicheskiy zhurnal. 2003;2(Suppl. 1):10–4. (in Russian).
  13. Romeyko DI, Bilodid IK, Pukita IS, Kholodova YeA. [An efficacy of usage Neuromidine in treatment of diabetic polyneuropathy]. Meditsinskie novosti. 2009;6:82–5. (in Russian).
  14. Zakharov VV, Golovkova MS. [Experience of using ipidacrine in the treatment of vascular cognitive impairment]. Liky Ukrainy. 2009;2(128):97–101. (in Russian).
  15. Mishchenko ТS, Shestopalova LF, Mishchenko VМ. [Neuromidinum in treatment of cognitive impairments in post-stroke patients]. Ukrainskyi visnyk psykhonevrolohii. 2008;16 Suppl. 3(56):12–5. (in Russian).
  16. Strokov IA, Zinoveva OYe, Barinov AN, et al. [Neuromidin in the treatment of diabetic neuropathy]. Nevrologicheskiy zhurnal. 2007;6:53–5. (in Russian).
  17. Strokov IA, Fokina AS, Golovacheva VA. [Algorithm for the treatment of diabetic polyneuropathy]. iDoctor. 2013;8–9:15–6. (in Russian).
  18. Oellgaard J, Winther SA, Hansen TS, Rossing P, von Scholten BJ. Trimethylamine N-oxide (TMAO) as a New Potential Therapeutic Target for Insulin Resistance and Cancer. Curr Pharm Des. 2017;23(25): 3699–712. https://doi.org/10.2174/1381612823666170622095324.
  19. Dambrova M, Makrecka-Kuka M, Vilskersts R, Makarova E, Kuka J, Liepinsh E. Pharmacological effects of meldonium: Biochemical mechanisms and biomarkers of cardiometabolic activity. Pharmacol. Research. 2016;113(Pt B):771–80. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2016.01.019
  20. Zhu Y, Zhang G, Zhao J, Li D, Yan X, Liu J, Liu X, Zhao H, Xia J, Zhang X, Li Z, Zhang B, Guo Z, Feng L, Zhang Z, Qu F, Zhao G. Efficacy and safety of mildronate for acute ischemic stroke: a randomized, doubleblind, active-controlled phase II multicenter trial. Clinical Drug Investigation. 2013;33(10):755–60. https://doi.org/10.1007/s40261-013-0121-x
  21. Khebodarov FE, Mikhin VP. [Cytoprotector role in the management of arterial hypertension treated with enalapril]. Russian Journal of Cardiology. 2009;5:46–50. (In Russian). https://doi.org/10.15829/1560-4071-2009-5-46-50
  22. Batushkin VV. [Clinical and pathogenetic substantiation of metabolic therapy of acute and chronic forms of coronary heart disease]. Zdorovia Ukrainy. 2016;15–16:58–9. (in Ukrainian).
  23. Burchynskyi SH. [Strategy of neurometabolic pharmacotherapy in patients with hypertension]. Arterialnaya gipertenziya. 2015;6:65–9. (in Russian).
  24. Rozhdestvenskiy DA, Dotsenko EA, Bobkov YuYa. [Meldonium-Mick® and Mildronate®: Features of pharmacological action and equivalence]. Lechebnoe delo. 2011;6(22):47–52. (in Russian).
  25. Tretzel L, Görgens C, Geyer H, Thomas A, Dib J, Guddat S, Pop V, Schänzer W, Thevis M. Analyses of Meldonium (Mildronate) from Blood, Dried Blood Spots (DBS), and Urine Suggest Drug Incorporation into Erythrocytes. Int. J. Sports Med. 2016;37(6):500–2. https://doi.org/10.1055/s-0036-1582317
  26. The Associated Press [Internet]. McLean: USA TODAY; c2018 [cited 2015 Sep 30]. WADA updates list of banned substances; [about 1 screen]. Available from: https://www.usatoday.com/story/sports/ olympics/2015/09/30/wada-updates-list-of-banned-substances/73073450/
  27. Hughes D. Meldonium and the Prohibited List. Aust. Prescr. 2016;39(3):102. https://doi.org/10.18773/austprescr.2016.032
  28. World Anti-Doping Agency [Internet]. Montreal (Quebec): WADA; cWADA 2018 [cited 2016 Jan 1]. The 2015 Monitoring Program; [about 1 screen]. Available from: https://www.wada-ama.org
  29. Soroka NF. [Mildronate nowadays: drug renaissance or positions strengthening in clinical practice]. Novosti meditsiny i farmatsii. 2012;18(431):51–4. (in Russian).
  30. Turkina SV, Poletaeva LV, Inozemtseva MA. [Use of meldonium in comprehensive treatment of patients with type 2 diabetes associated with peripheral neuropathy. Role of insulin resistance]. Vestnik Volgogradskogo gosudarstvennogo meditsinskogo universiteta. 2015;2(54):120–3. (in Russian).
  31. Schooneman MG, Vaz FM, Houten SM, Soeters MR. Acylcarnitines: reflecting or inflicting insulin resistance. Diabetes. 2013;62:1–8.
  32. Roustit M, Loader J, Deusenbery C, Baltzis D, Veves A. Endothelial Dysfunction as a Link Between Cardiovascular Risk Factors and Peripheral Neuropathy in Diabetes. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2016; 101(9):3401–8. https://doi.org/10.1210/jc.2016-2030
  33. Lang TA, Sesik M. [How to describe the statistics in medicine. Annotated guide for authors, editors and reviewers]. Moscow; 2011. (in Russian).
  34. Sholomov II, Lutoshkina EB, Gerasimov SV. [Neuroprotection in correction of neurological complications in primary hypothyroidism]. Farmateka. 2011;16(229):100–3. (in Russian).
  35. Damulin IV, Kamchatnov PR, Radysh BB. [Using ipidacrine (Axamon) in neurological practice]. Trudnyy patsient. 2007;5(11):15–20. (in Russian).
  36. Ponirakis G, Odriozola MN, Odriozola S, Petropoulos IN, Azmi S, Ferdousi M, Fadavi H, Alam U, Marshall A, Jeziorska M, Miro A, Kheyami A, Tavakoli M, Al-Ahmar A, Odriozola MB, Odriozola A, Malik RA. NerveCheck for the Detection of Sensory Loss and Neuropathic Pain in Diabetes. Diabetes Technol. Ther. 2016;12:800–5.
  37. Strokov IA, Fokina AS. [Diabetic polyneuropathy]. In: Martynov AI, ed. Putevoditel vrachebnykh naznacheniy. Terapevticheskiy spravochnik. 3d ed. Moscow; 2016. p. 49–64. (in Russian).
  38. Baron R, Tölle TR, Gockel U, Brosz M, Freynhagen R. A cross-sectional cohort survey in 2100 patients with painful diabetic neuropathy and postherpetic neuralgia: Differences in demographic data and sensory symptoms. Pain. 2009;146(1–2):34–40. https://doi.org/10.1016/j.pain.2009.06.001
  39. Brines M, Dunne AN, van Velzen M, Proto PL, Ostenson CG, Kirk RI, Petropoulos IN, Javed S, Malik RA, Cerami A, Dahan A. ARA 290, a nonerythropoietic peptide engineered from erythropoietin, improves metabolic control and neuropathic symptoms in patients with type 2 diabetes. Mol. Med. 2015;20:658–66. https://doi.org/10.2119/molmed.2014.00215
  40. Koroschetz J, Rehm SE, Gockel U, Brosz M, Freynhagen R, Tölle TR, Baron R. Fibromyalgia and neuropathic pain – differences and similarities. A comparison of 3057 patients with diabetic painful neuropathy and fibromyalgia. BMC Neurol. 2011;11:55. https://doi.org/10.1186/1471-2377-11-55
  41. Lobanova MV, Poletaeva LV, Romanuk SS. [Influence mildronate on the blood glucose level and glycosylated hemoglobin in patients with diabetes mellitus type 2]. Vestnik RGMU. 2008;2(61):37–43. (in Russian).
  42. Statsenko ME, Poletaeva LV, Turkina SV. [Opportunities of mildronat administration in therapy of patients with diabetic distal sensorimotor neuropathy]. Vrach. 2008;4:77–9. (in Russian).
  43. Khassenova GP, Kaishibayev NS, Kaishibayeva GS, Zhumagulova KG, Zhiyenbayeva BS, Kudaibergenova AS, Imasheva IA, Nyu MA. [Effectiveness of mildronate use in patients with atherosclerotic dyscirculatory encephalopathy]. International neurological journal. 2012;7(53):87– 93. (in Russian).
  44. Liepinsh E, Skapare E, Svalbe B, Makrecka M, Cirule H, Dambrova M. Anti-diabetic effects of mildronate alone or in combination with metformin in obese Zucker rats. Eur. J. Pharmacol. 2011; 658(2–3):277–83. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2011.02.019
  45. Statsenko ME, Belenkova SV, Sporova OE, Shilina NN. [The use of mildronate in combined therapy of postinfarction chronic heart failure in patients with type 2 diabetes mellitus]. Klinichyeskaya myeditsina. 2007;7:39–42. (in Russian).
  46. Pankiv VI. [Studying the efficacy of vazonat in comprehensive treatment of patients with diabetes mellitus type 2]. Mizhnarodnyi endokrynolohichnyi zhurnal. 2016;4(76):102–6. (in Ukrainian).
  47. Dzerve V, Matisone D, Kukulis I, et al. Partial inhibition of fatty acid oxidation increases the exercise tolerance of patients with peripheral arterial disease: the Mildronate Study. Seminars in Cardiovascular Medicine. 2011;17:3–12.
  48. Voronkov LG, Shkurat IA, Lutsak EA. [Mildronate effect on endothelium-dependent vasodilation in patients with chronic heart failure: double blind crossover study]. Ratsionalnaya farmakoterapiya v kardiologii. 2008;2:38–40. (in Russian).
  49. Statsenko ME, Poletaeva LV, Turkina SV, Apukhtin AF, Dudchenko GP. [Mildronate effects on oxidant stress in type 2 diabetic patients with diabetic peripheral (senso-motor) neuropathy]. Terapevticheskiy arkhiv. 2008;10:27–30. (in Russian).
  50. Statsenko ME, Poletaeva LV, Gurklna SV, Inozemtseva MA, Apukhtin AF. [Clinical efficiency of milrdonate in combined treatment of peripheral diabetic (sensory-motor) neuropathy]. Klinichyeskaya myeditsina. 2008;86(9):67–71. (in Russian).
  51. Ponomarev VV, Khomichenko TV, Krukova OV. [Mildronatum effectiveness in patients with chronic vascular cerebral failure]. Meditsinskie novosti. 2013;1:52–4. (in Russian).

Стаття надійшла в редакцію 22.10.2018 р.