Кардиология

Monday
Mar 18th

Вход/Регистрация
E-mail

Ранее – дигоксин, сейчас – бета-блокаторы не показаны у больных с фибрилляцией предсердий даже при наличии сердечной недостаточности. Насколько оправданы такие рекомендации?

Батушкин В.В.

Киевский медицинский университет УАНМ, г. Киев, Украина


 

Резюме. В работе рассматривается проблема назначения дигоксина и бета-блокаторов (ББ) при фибрилляции предсердий (ФП) у больных сердечной недостаточностью. Были проанализированы различные исследования зарубежных ученых с использованием данных средств для лечения паци-ентов.

Представлены данные собственного исследования касательно применения ББ с участием 437 больных ФП ишемического генеза с сердечной недостаточностью (СН) 1–4 ст., принимающих ББ или нет в течение 2,2 лет, с возрастом 58–84 года (средний – 70,4 + 6,6). Проведена сравнительная оценка возрастных, гендерных, клинических характеристик больных и режима приема ББ в зависимости от выживаемости пациентов. Сделан вывод о том, что отсутствие значимого эффекта длительного приема ББ на смертность у больных с ФП и СН связано с низким комплаенсом к лечению этой группой препаратов.

Ключевые слова: больные с фибрилляцией предсердий, сердечная недостаточность, дигоксин, бета-блокаторы, смертность, прогноз.


«В прикладной медицине часто возникает
ситуация, когда мы вспоминаем о лекарствах, которые были изучены
давно, для которых нет современной доказательной базы, но которые
стали частью стандартного лечения. Существует большой интерес в том,
как они вновь рассматриваются в русле новых рекомендаций по тера-пии, изменившихся с течением времени»

Robert A. Harrington, Stanford University (2011)

 

Последний Европейский кардиологический конгресс отличался множеством новых открытий, интересных результатов, неожиданных решений. Были обсуждены будущие рекомендации по лечению стабильной стенокардии, профилактике тромбозов и тромбоэмболий. Красной нитью тематики конгресса явилось лечение коморбидной фибрилляции предсердий (ФП).

Как известно, ФП – одна из форм нарушения ритма сердечных сокраще-ний, характеризующаяся частым и обычно нерегулярным возбуждением волокон миокарда предсердий, а также полной разнородностью сокраще -ний желудочков по частоте и силе, причем продолжительность сердечных циклов значительно колеблется и носит случайный характер [1]. ФП и сердечная недостаточность (СН) являются «двумя самыми значимыми эпиде -миями 21-го века» и часто сосуществуют [2, 3].

 

Вопрос о том, как мы используем дигоксин в современной практике у больных с фибрилляцией предсердий, казалось бы, не требует особого внимания. Большинство исследований с дигоксином проведено еще в прошлом веке, и все клиницисты знают этот препарат не понаслышке. Вместе с тем в научной литературе в последние годы сообщается о значительно большей пропорции пациентов, госпитализированных из-за побочных эффектов дигоксина, чем любого другого сердечно-сосудистого препарата, кроме антиагрегантов и антикоагулянтов [4]. Часть проблем использования дигоксина имеет отношение к сложностям самой дозировки, чтобы избежать токсичности, но в то же время достичь терапевтического эффекта, если вы все же решите использовать препарат.

Напоминаем, дигоксин – специфический биологически активный сердеч-ный гликозид, получаемый из многолетнего травянистого растения семей -ства норичниковых наперстянки шерстистой (Digitalis lanata Ehrh). В дико -растущем виде она встречается в странах Средиземноморья. Препарат ока -зывает выраженное систолическое и диастолическое действие.

Существует много жарких споров о конкретной роли дигоксина в коррекции сердечной недостаточности.

Специалисты из университета штата Кентукки поставили под сомнение целесообразность назначения дигоксина при ФП. Согласно их исследованию этот распространенный препарат из группы сердечных гликозидов, с давних пор обычно применяемый для терапии сердечной недостаточности, далеко не безопасен для больных с ФП – он более чем на 40 % повышает уровень смертности среди таких пациентов [5].

Свои выводы авторы сделали на основе анализа данных масштабного исследования, в котором принимали участие 4060 пациентов с ФП. Это первое исследование, направленное на оценку эффекта дигоксина именно при ФП.

Было установлено, что среди больных, принимавших дигоксин, уровень смертности от различных причин на 41 % выше, чем в группе, принимавшей другие препараты. Причем повышение уровня смертности оказалось не свя -зано ни с полом, ни с присутствием или отсутствием у пациентов сердечной недостаточности.

Что касается причин преждевременной смерти больных с ФП, принимав-ших дигоксин, то была выявлена устойчивая связь между приемом препа -рата и смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний (35 %). Причем особенно высокий уровень смертности (на 61 % выше, чем у больных с ФП, не принимавших дигоксин) был связан с различными видами нарушений сердечного ритма.

Механизм, лежащий в основе такого эффекта, пока не ясен, и наличие у пациентов основного заболевания полностью его не объясняет, отмечают авторы работы, поэтому требуются дальнейшие исследования в этом направлении [6]. Во всяком случае, полагают авторы, результаты работы внушают обеспокоенность по поводу безопасности дигоксина и ставят под сомнение целесообразность его широкого применения при ФП.

И все же дигоксин остается одним из наиболее широко используемых средств для контроля частоты сердечных сокращений (ЧСС) в мире. Клиницисты продолжают использовать его при ФП, думая, что это, наверное, безопасно. В то же время наперстянка может быть фатальной. Любой врач палаты интенсивной терапии, бригады скорой помощи или кардиолог знает признаки и симптомы токсичности наперстянки на ЭКГ и могут вовремя скомпенсировать эффекты дигоксина, отмечает Matthew R. Reynolds (Lahey Hospital & Medical Center, Burlington, MA). Исключить ли дигоксин из повседневной прак-тики и при выборе метода терапии ФП стоит ли предпочесть дигоксину более современные препараты, такие как бета-блокаторы или блокаторы кальциевых каналов, как рекомендуют M. G. Whitbeck, R. J. Charnigo, P. Khairy (2013), или все же сделать выбор в пользу дигоксина, и следует ли начинать с очень низких доз с обязательных мониторингом состояния пациента – дилемма, требующая разъяснения [7].

Давайте еще раз просмотрим аргументы противников дигоксина.

В исследование TREAT-AF (2013) M. Turakhia отобрал 122465 пациентов с впервые выявленной ФП в период с 2003 по 2008 годы. Из них около 23 % пациентов сразу получали только дигоксин в качестве монотерапии.

Более 70 % пациентов находились на дигоксине в течение по крайней мере одного года. Следует отметить, что в исследовании пациенты были немного старше, чем в мире: средний возраст больных – 72 года. Меньше больных было женско-го пола – только 1,6 %. Но почти 40 % имели скорость клубочковой фильтрации (СКФ), которая была либо на уровне, либо ниже 60 мл/мин/1,73 м2, либо они были на диализе. В течение 3-х лет наблюдения 23,5 % больных с ФП умерло.

Еще один вывод авторов кажется спорным: увеличение риска не зависит от возраста, сердечной недостаточности, функции почек или сопутствующе -го использования бета-блокаторов, амиодарона или варфарина.

Авторы с удивлением указывали на высокую приверженность больных лечению дигоксином. Комплаенс лечения был очень высокий и составил 0,79. Это просто означает, что 80 % таблеток были использованы строго по рекомендации врача. На сегодняшний момент известно только одно рандомизированное исследование дигоксина у больных с СН.

Исследование DIG было проведено у больных со сниженной систолической функцией и нормальным синусовым ритмом [8]. Результаты DIG не имеют ничего общего с ФП. В настоящее время врачи редко используют дигоксин при впервые возникшей ФП, тем более в качестве монотерапии.

На основе наблюдательных исследований пока еще слишком рано отказываться от использования дигоксина для управления ЧСС, считает Matthew R. Reynolds (Lahey Hospital & Medical Center, Burlington, MA). «Двигаясь вперед, роль дигоксина в лечении ФП будет уменьшаться. Пока есть еще клини-ческие обстоятельства (СН, труднодостигаемое снижение ЧСС, низкое артериальное давление), где этот старый растительный лекарственный препарат остается полезным».

Главный вывод, который напрашивается из данных TREAT-AF, свидетельствует о том, что дигоксин следует использовать избирательно и с осторожностью у больных с ФП. Эта точка зрения отражена в недавно обновленных рекомендациях по лечению ФП, где бета-блокаторы и недигидропиридиновые антагонисты кальция вошли в класс I рекомендаций для управления ЧСС, а дигоксин не получил таких конкретных рекомендаций – только ІІаС [9].

Мы согласны с мнением M. Turakhia, что дигоксину следует отвести особую роль. Прежде всего, он может использоваться в качестве дополнительной терапии. Следующей группой препаратов, попавших под обстрел критики, оказались бета-блокаторы (ББ). Все нынешние руководящие принципы, в том числе от ESC и ACC/AHA, рекомендуют ББ больным с СН и ФП. Поскольку последние оказывают отчетливое aнтиapитмичecкое дeйcтвиe, они часто используются для лечения разных видов аритмий (составляют отдельную группу антиаритмических препаратов) как желудочкового, так и наджелудочкового происхождения [9]. ББ успешно применяются для лечения больных с СН, не уступая при этом сердечным гликозидам [9, 10]. Тем не менее ни одно исследование никогда конкретно не изучало ББ в качестве препаратов основной линии при СН со сниженной фракцией выброса, когда пациенты также имеют ФП.

В группе синусового ритма смертность составила 16,7 % (43 больных), в группе ФП – 24,0 % (43 больных) (χ2= 2,9; р = 0,086) (таблица 1).

 

Таблица 1
Клинико-анамнестическая характеристика больных, включенных в исследование

tabl 1

 

Среди больных с СН и синусовым ритмом назначение ББ приводило к достоверному снижению смертности на 56 % (р = 0,039), уменьшению частоты госпитализаций на 23,3 %, увеличению промежутка времени до первого сердечно-сосудистого события на 32 %. В то же время уменьшение количе-ства смертей среди больных с СН и ФП при приеме ББ не наблюдалось. Разница составляла 2 % (р = 0,89). Однако общая частота госпитализаций вследствие ухудшения СН была достоверно больше в группе больных, не принимавших ББ.

Противоречивый характер полученных результатов заставил нас более пристально изучить медицинскую документацию тех 24 умерших пациентов, которые вошли в группу принимавших ББ.

На следующем этапе нашей работы мы провели сравнительную оценку возрастных, гендерных, клинических характеристик больных и режима приема ББ в зависимости от того, умер пациент или выжил (таблица 2).

 

Таблица 2
Cравнительная характеристика умерших больных с сн и ФП, принимавших ББ

tabl 2

 

Регулярный прием ББ в целевых дозах в группе выживших наблюдался почти в 2 раза чаще, чем среди умерших: отношение шансов (ОШ) 0,51 95 % ДИ [0,332–0,754], р < 0,001. В то же время пропуск приема ББ, самостоятельное уменьшение дозы, другие виды нарушения комплаенса в приеме ББ в группе умерших отмечались на 54,9 % чаще, чем среди аналогичных пациентов из группы выживших. При опросе ближайших родственников, анализе карт бригад скорой помощи обращал внимание факт, что 33,3 % больных в течение пос ледних суток перед смертью препарат не принимали.

Таким образом, если исключить из группы больных, принимавших ББ с недостаточной целевой дозой последнего или с низким комплаенсом к лечению, то в окончательный анализ вошло 52 больных, регулярно принимавших ББ, из которых 5 (9,6 %) умерло. Результаты выживаемости с поправкой на ком-плаенс представлены на рисунке 1.

ris 1

Рисунок 1
Кумулятивная доля выживших больных с ФП и сн, принимавших ББ (Каплан-Мейер)

 

Первую группу сформировали больные, не принимавшие ББ (n = 78), вторую – 52 больных, аккуратно принимавших целевую дозу последнего.

Как видно на рисунке 1, количество выживших больных с ФП и СН было достоверно больше на 21,8 % во 2 группе (р = 0,032).

Как уже отмечалось, в ряде недавно выполненных крупных клинических исследований также была продемонстрирована cпocoбность ББ улучшать прогноз жизни больных, страдающих застойной СН.

Назначение бисопролола больным с сердечной недостаточностью III–IV функционального класса (NYHA), по данным исследования CIBIS-II (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II), также способствовало существенному снижению общей смертности и частоты внезапной смерти. Количество больных с ФП в этом исследовании было 521, что составляло 20 % всех включенных пациентов [12].

Исследование MERIT-HF (Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Heart Failure) показало, что назначение Метопролола пролонгированного действия больным с сердечной недостаточностью II–III функционального класса по NYHA приводило к снижению общей смертности на 34 %, частоты внезап-ной смерти – на 41 %, смерти вследствие прогрессирования сердечной недостаточности – на 49 %. При этом назначение ББ в течение 2,4 лет у больных с СН в 6 раз уменьшало частоту новых случаев ФП [10].

В исследовании H. Krum, J. D. Sackner-Bernstein, R. L. Goldsmith et al. (1995) было показано, что карведилол вызывает дальнейший регресс клинических симптомов и улучшение гемодинамики у пациентов, имеющих тяжелую сер-дечную недостаточность, несмотря на сопутствующее лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. Важно, что каждый третий пациент (30,6 % больных) в этом исследовании имел ФП [13].

Данные упомянутых выше плацебо-контролируемых исследований, касающиеся эффективности бета-блокаторов, нашли отражение в рекомендациях по лечению, принятых международными и национальными научными сообществами. Так, в рекомендациях Европейского общества кардиологов по лече-нию ФП записано, что у пациентов с пароксизмальной персистентной или постоянной ФП необходимо проводить контроль частоты сердечных сокращений с помощью фармакологических средств (ББ, недигидропиридиновые антагонисты кальция, препараты наперстянки или комбинации этих средств), уровень доказательств – І В.

 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Отсутствие значимого эффекта длительного приема ББ на смертность у больных с ФП и СН связано с низким комплаенсом к лечению этой группой препаратов. Прием ББ в нецелевых дозах отмечался у 67,3 % умерших больных. По крайней мере, среди умерших из группы ББ 34 % больных в течение последних суток препарат не принимали. Соответственно, ЧСС в группе умерших на последнем осмотре врачом на 34,7 % была выше, чем в аналогичной группе выживших. Прием ББ был достоверно эффективнее в плане профилактики сердечно-сосудистой смерти у больных с более тяжелой формой СН.

На основании собственного опыта, данных крупных клинических исследований необходимо заключить: для предотвращения серьезных кардиальных событий при ФП у больных с хронической СН и сниженной фракцией выброса левого желудочка бета-блокаторы должны рассматриваться как стандартная терапия для улучшения прогноза.


 

ЛИТЕРАТУРА
1. Lip G. Y., Tse H. F., Lane D. A. (2012) Atrial fibrillation. Lancet, vol. 379, no. 9816, pp. 648–661.
2. Hijazi Z. M. (2014) Non-surgical management of congenital heart disease. Cardiovascular News, vol. 34, p. 20
3. Camm A. J., Kirchhof P., Lip G. Y., Schotten U., Savelieva I., Ernst S., Van Gelder I. C., Al-Attar N., Hindricks G., Prendergast B., Heidbuchel H., Alfieri O., Angelini A., Atar D., Colonna P., De Caterina R., De Sutter J., Goette A., Gorenek B., Heldal M., Hohloser S. H., Kolh P., Le Heuzey J. Y., Ponikowski P., Rutten F. H. (2010) Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal, vol. 31, no. 19, pp. 2369–2429.
4. Fang M. C., Stafford R. S., Ruskin J. N., Singer D. E. (2004) National trends in antiarrhythmic and antithrombotic medication use in atrial fibrillation. Archives of Internal Medicine, vol. 164, pp. 55–60.
5. Turakhia M. P., Santangeli P., Winkelmayer W. C., Xu X., Ullal A. J., Than C. T., Schmitt S., Holmes T. H., Frayne S. M., Phibbs C. S., Yang F., Hoang D. D., Ho P. M., Heidenreich P. A. (2014) Increased mortality associated with digoxin in contemporary patients with atrial fibrillation: findings from the TREAT-AF study. Journal of the American College of Cardiology, vol. 64, pp. 660–668.
6. Reynolds M. R. (2014) Outcomes with digoxin in atrial fibrillation: More data, no answers. Journal of the American College of Cardiology, vol. 64, pp. 669–671.
7. Whitbeck M. G., Charnigo R. J., Khairy P., Ziada K., Bailey A. L., Zegarra M. M., Shah J., Morales G., Macaulay T., Sorrell V. L., Campbell C. L., Gurley J., Anaya P., Nasr H., Bai R., Di Biase L., Booth D. C., Jondeau G., Natale A., Roy D., Smyth S., Moliterno D. J., Elayi C. S. (2013) Increased mortality among patients taking digoxin – analysis from the AFFIRM study. European Heart Journal, vol. 34, pp. 1481–1488.
8. Digitalis Investigation Group (1997) The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. The New England Journal of Medicine, vol. 336, pp. 525–533.
9. Сичов О. С. Діагностика та лікування фібриляції передсердь. Рекомендації робочої групи з порушень ритму серця Асоціації кардіологів України / О. С. Сичов, В. М. Коваленко, Г. В. Дзяк [та ін.]. – Київ, 2014. –167 с.
10. Марцевич С. Ю. Бета-адреноблокаторы: принципы терапии с позиций доказательной медицины / С. Ю. Марцевич// Кардиология. – 2002. – № 4. – С. 82–85.
11. Kotecha D., Holmes J., Krum H., Altman D. G., Manzano L., Cleland J. G. F., Lip G. Y. H., Coats A. J. S., Andersson B., Kirchhof P., von Lueder T. G., Wedel H., Rosano G., Shibata M. C., Rigby A., Flather M. D. (2014) Efficacy of ß blockers in patients with heart failure plus atrial fibrillation: An individual-patient data meta-analysis. Lancet. doi: 10.1016/S0140-6736(14)61373-8.
12. Singh B. N. (2001) CIBIS, MERIT-HF, and COPERNICUS trial outcomes: do they complete the chapter on beta-adrenergic blockers as antiarrhytmic and antifibrillatory drugs? Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics, vol. 6, pp. 107–110.
13. Krum H., Sackner-Bernstein J. D., Goldsmith R. L., Kukin M. L., Schwartz B., Penn J., Medina N., Yushak M., Horn E., Katz S. D. (1995) Double-blind, placebo-controlled study of the long-term efficacy of carvedilol in patients with severe chronic heart failure. Circulation, vol. 92, pp. 1499–506.

REFERENCES
1. Lip G. Y., Tse H. F., Lane D. A. (2012) Atrial fibrillation. Lancet , vol. 379, no. 9816, pp. 648–661.
2. Hijazi Z. M. (2014) Non-surgical management of congenital heart disease. Cardiovascular News, vol. 34, p. 203. Camm A. J., Kirchhof P., Lip G. Y., Schotten U., Savelieva I., Ernst S., Van Gelder I. C., Al-Attar N., Hindricks G., Prendergast B., Heidbuchel H., Alfieri O., Angelini A., Atar D., Colonna P., De Caterina R., De Sutter J., Goette A., Gorenek B., Heldal M., Hohloser S. H., Kolh P., Le Heuzey J. Y., Ponikowski P., Rutten F. H. (2010) Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal , vol. 31, no. 19, pp. 2369–2429.
4. Fang M. C., Stafford R. S., Ruskin J. N., Singer D. E. (2004) National trends in antiarrhythmic and antithrombotic medication use in atrial fibrillation. Archives of Internal Medicine , vol. 164, pp. 55–60.
5. Turakhia M. P., Santangeli P., Winkelmayer W. C., Xu X., Ullal A. J., Than C. T., Schmitt S., Holmes T. H., Frayne S. M., Phibbs C. S., Yang F., Hoang D. D., Ho P. M., Heidenreich P. A. (2014) Increased mortality associated with digoxin in contemporary patients with atrial fibrillation: findings from the TREAT-AF study. Journal of the American College of Cardiology, vol. 64, pp. 660–668.
6. Reynolds M. R. (2014) Outcomes with digoxin in atrial fibrillation: More data, no answers. Journal of the American College of Cardiology, vol. 64, pp. 669–671.
7. Whitbeck M. G., Charnigo R. J., Khairy P., Ziada K., Bailey A. L., Zegarra M. M., Shah J., Morales G., Macaulay T., Sorrell V. L., Campbell C. L., Gurley J., Anaya P., Nasr H., Bai R., Di Biase L., Booth D. C., Jondeau G., Natale A., Roy D., Smyth S., Moliterno D. J., Elayi C. S. (2013) Increased mortality among patients taking digoxin – analysis from the AFFIRM study. European Heart Journal, vol. 34, pp. 1481–1488.
8. Digitalis Investigation Group (1997) The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. The New England Journal of Medicine, vol. 336, pp. 525–533.
9. Sychov O. S., Kovalenko V. M., Dzjak Gh. V., Korkushko A. V., Bobrov V. O., Ghrynj V. K., Zharinov O. J., Tashhuk V. K., Jabluchansjkyj M. I., Stychynsjkyj O. S., Jaghensjkyj A. V., Karpenko Ju. V., Pravosudovych S. O., Solov'jan Gh. M., Frolov O. I., Kucj V. O., Romanova O. M., Ghetjman T. V., Volkov D. Je., Cherednychenko M. Z., Sribna O. V., Zalevsjkyj V. P., Kravchuk B. B., Lyzoghub S. V., Moghyljnycjkyj Je. V., Levchuk N. P., Levchuk O. V., Borodaj A. O., Shabiljjanova L. O., Lobko O. O. (2014) Diaghnostyka ta likuvannja fibryljaciji peredserdj. Rekomendaciji robochoji ghrupy z porushenj rytmu sercja Asociaciji kardiologhiv Ukrajiny [Diagnosis and treatment of atrial fibrillation. Recommendations of the working group on arrhythmias of the Association of Cardiologists of Ukraine]. Kyiv.
10. Martsevich S. Yu. (2002) Beta-adrenoblokatory: printsipy terapii s pozitsiy dokazatelnoy meditsiny [Beta-blockers: principles of therapy from the standpoint of evidence based medicine]. Kardiologiya, vol. 4, pp. 82–85.
11. Kotecha D., Holmes J., Krum H., Altman D. G., Manzano L., Cleland J. G. F., Lip G. Y. H., Coats A. J. S., Andersson B., Kirchhof P., von Lueder T. G., Wedel H., Rosano G., Shibata M. C., Rigby A., Flather M. D. (2014) Efficacy of ß blockers in patients with heart failure plus atrial fibrillation: An individual-patient data meta-analysis. Lancet . doi: 10.1016/S0140-6736(14)61373-8.
12. Singh B. N. (2001) CIBIS, MERIT-HF, and COPERNICUS trial outcomes: do they complete the chapter on beta-adrenergic blockers as antiarrhytmic and antifibrillatory drugs? Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics, vol. 6, pp. 107–110.
13. Krum H., Sackner-Bernstein J. D., Goldsmith R. L., Kukin M. L., Schwartz B., Penn J., Medina N., Yushak M., Horn E., Katz S. D. (1995) Double-blind, placebo-controlled study of the long-term efficacy of carvedilol in patients with severe chronic heart failure. Circulation, vol. 92, pp. 1499–506.


 

Рецензент: Мальчевская Т. И., д. м. н., профессор кафедры внутренней медицины № 1 Национального медицинского университета имени А. А. Богомольца
Статья поступила в редакцию 02.11.2014 г.