Кардиология

Monday
Mar 18th

Вход/Регистрация

Зв’язок гіперурикемії з ураженням органів-мішеней у хворих на гіпертонічну хворобу

Печать PDF

УДК 616.12-008.331.1+612.461.25]:616.12+616.13+616.61

obkl215

Міщенко Л. А.

ДУ «ННЦ “Інститут кардіології імені академіка М. Д. Стражеска” НАМН України», м. Київ, Україна


 

Резюме. У статті викладено сучасні уявлення про гіперурикемію як фактор ризику серцево-судинних захворювань і проаналізовано стан вивчення проблеми гіперурикемії в розвитку та прогресуванні гіпертонічної хвороби. Відповідно до проведеного аналізу даних літератури обґрунтовано доцільність і сформульовано мету роботи – дослідження взаємозв’язку між вмістом сечової кислоти у крові та структурно-функціональними показниками серця, сонних артерій і нирок у хворих на гіпертонічну хворобу (ГХ). За результатами дослідження 272 хворих на ГХ було встановлено, що гіперурикемія асоційована з гіпертензивним субклінічним ураженням серця, нирок і сонних артерій. Причому навіть у межах нормальних значень сечової кислоті у крові існує лінійний зв’язок між урикемією, з одного боку, та масою міокарда лівого шлуночка та кліренсом креатиніну – з іншого, що, ймовірно, свідчить про значимість сечової кислоти як фактора розвитку та прогресування органних уражень при ГХ.

Ключові слова: сечова кислота, гіпертрофія лівого шлуночка, товщина інтима-медії сонних артерій, клііренс креатиніну.


 Сечова кислота є кінцевим продуктом метаболізму пуринів у людини. З кінця ХIX ст. ця речовина привертає до себе увагу медичної науки – саме тоді гіперурикемію було ідентифіковано як причину розвитку подагри. З того часу уявлення про сечову кислоту значно еволюціонувало. Після 60-х років ХХ ст. у епідеміологічних дослідженнях було виявлено зв’язок між урикемією та такими серцево-судинними захворюваннями, як артеріальна гіпертензія (АГ), інсульт, ішемічна хвороба серця (ІХС), серцева недостатність та ін. Причому цей зв’язок має місце не тільки в умовах вираженої гіперурикемії – лінійна залежність зберігається й у межах нормальних значень сироваткового рівня сечової кислоти [1]. Проте роль гіперурикемії як фактора серцево-судинного ризику донині остаточно не з’ясована. За результатами дослідження MRFIT сечова кислота є незалежним предиктором розвитку інфаркту міокарда в чоловіків [2], у дослідженні PIUMA – предиктором серцево-судинних подій і загальної смертності в популяції після урахування віку, статі, цукрового діабету, холестерину, креатиніну, гіпертрофії лівого шлуночка (ГЛШ), рівня артеріального тиску (АТ) та застосування діуретиків [3]. Однак у дослідженні LIFE зв’язок урикемії з серцево-судинними ускладненнями у хворих на гіпертонічну хворобу (ГХ) був виявлений тільки в жінок [4], а у Фремінгемському дослідженні та в дослідженні ARIC не було виявлено будь-якої асоціації між сироватковим рівнем сечової кислоти та серцево-судинними подіями [5, 6].

Безсимптомна гіперурикемія досить поширена у хворих на ГХ: вона виявляється в 25–40 % пацієнтів із вперше встановленим діагнозом ГХ, приблизно в 80 % хворих з важкою гіпертензією та в 50 % тих, хто вживає діуретики [1]. Ще наприкінці ХХ ст. було встановлено зв’язок гіперурикемії з виникненням ГХ. Так, у дослідженні MRFIT продемонстровано, що підвищення рівня сечової кислоти більше 7 мг/дл асоціюється з 80 % зростанням ризику ГХ незалежно від вихідного рівня АТ, ліпідного профілю, протеїнурії та функціонального стану нирок [7]. Результати Normative Aging Study, період спостереження в якому становив 21 рік, вказують на те, що сечова кислота є предиктором гіпертензії в осіб чоловічої статі, незалежним від віку, компонентів метаболічного синдрому, вживання алкоголю та функції нирок [8]. У роботі Forman J. та співавторів [9] була встановлена незалежна прогностична роль сечової кислоти в розвитку гіпертензії в жінок. Дані популяційного проспективного дослідження в Китаї підтверджують значення сечової кислоти для розвитку ГХ у осіб обох статей, хоча в жінок воно було вагомішим: відносний ризик після урахування традиційних факторів серцево-судинного ризику в них становив 1,85 (95 % ДІ 1,06–3,24; р = 0,006), тоді як у чоловіків – 1,39 (95 % ДІ 1,16–1,68; р = 0,003) [10].

За даними масштабного мета-аналізу Grayson P. C. і спіавторів, який включив 18 досліджень, що загалом охопили більше 55000 осіб, було встановлено, що наявність гіперурикемії збільшує ризик розвитку ГХ на 41 % (ВР 1,41; 95 % ДІ 1,23–1,58), а зростання вмісту сечової кислоти у крові на 1 мг/л сприяє зростанню ризику ГХ на 13 % (ВР 1,13; 95 % ДІ 1,06–1,20) [11]. Слід зазначити, що прогіпертензивний ефект гіперурикемії був більше вираженим у осіб молодого віку, що підтверджується даними клінічних досліджень у підлітків з вперше виявленою АГ. Групою науковців на чолі з Feig D. A. встановлено підвищення сироваткового вмісту сечової кислоти більше за 5,5 мг/дл у 90 % підлітків з вперше виявленою АГ, а також чітку пряму лінійну залежність між урикемією та рівнем систолічного АТ [12].

Тією ж групою дослідників було визначено й зворотну залежність – зниження АТ при застосуванні алопуринолу. У подвійному-сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні у групі 30 підлітків з м’якою ГХ, які отримували алопуринол або плацебо протягом 4 тижнів, на тлі значного зниження концентрації сечової кислоти у крові відзначено достовірне в порівнянні з плацебо зниження АТ як за даними офісних вимірювань (систолічний артеріальний тиск (САТ) – на 6,9 мм рт. ст.; діастолічний артеріальний тиск (ДАТ) – на 5,1 мм рт. ст.), так і за результатами амбулаторного моніторування АТ (добовий САТ – на 6,3 мм рт. ст.; добовий ДАТ – на 4,6 мм рт. ст.) [13]. Вплив алопурінолу на рівень АТ було продемонстровано також у літніх осіб (старших за 65 років) за результатами аналізу бази даних Clinical Practice Research Datalink у Великобританії. Усього 3 % від загалу отримували алопурінол, що асоціювалось зі значним зниженням АТ, яке не залежало від первинного рівня сечової кислоти або від іншого лікування, яке отримували ці пацієнти [14].

 

Експериментальним аргументом на користь того, що гіперурикемія може спричиняти розвиток АГ є дослідження, в якому продемонстровано розвиток гіпертензії в щурів на тлі фармакологічно-індукованої гіперурикемії [15]. На противагу цьому було показано, що лікування алопурінолом або урикозуричним агентом попереджає її розвиток у експериментальних тварин [16].

Кілька можливих механізмів лежать у основі прогіпертензивної дії сечової кислоти. Доведені в експерименті зміни ниркової гемодинаміки під впливом гіперурикемії (зниження ренального кровообігу за рахунок підвищення інтрагломерулярного тиску та зростання резистивності ниркових артеріол) призводять до часткової ішемії нирки, що сприяє активації ренін-ангіотензинової системи (РАС) з наступним підвищенням АТ і розвитком стійкої гіпертензії

[16, 17]. З іншого боку, на противагу тому, що сечова кислота в екстрацелюлярному просторі проявляє антиоксидантні якості, у середині клітин вона має прооксидантні та прозапальні властивості [18, 19]. Вважається, що збільшення внутрішньоклітинного вмісту сечової кислоти, яке корелює з її сироватковим рівнем, стимулює продукцію оксидантів через активацію НАДФ- і ксантин-оксидази. Наслідком інтенсифікації окислювальних процесів є зменшення синтезу та біодоступності оксиду азоту та розвиток ендотеліальної дисфункції [20, 21]. У дослідженні Warins E. S. і співавторів [22] було встановлено, що інфузія сечової кислоти здоровим особам призводить до пошкодження ацетилхолін-залежної вазодилятації, а в роботі італійських науковців продемонстровано, що підвищення рівня сечової кислоти асоціюється з ендотеліальною дисфункцією (за даними тесту на ендотелійзалежну вазодилятацію) в пацієнтів з уперше виявленою ГХ незалежно від традиційних чинників серцево-судинного ризику, чутливості до інсуліну та рівня С-реактивного протеїну (СРБ) [23].

Сироватковий рівень сечової кислоти відображає баланс між її продукцією та виведенням з організму, яке на 2/3 забезпечується нирками та на 1/3 – кишківником. Надмірне вживання білкової та фруктозомісткої їжі створює умови для зростання синтезу сечової кислоти за рахунок постачання її прекурсорів у організм. Зростання вмісту сечової кислоти в крові також відбувається на тлі зменшення її екскреції нирками, що може мати місце в жінок у постменопаузі (послаблення урикозуричного ефекту естрогенів), при метаболічному синдромі та при ураженні нирок. Гіперурикемія, яка є результатом зменшення екскреції сечової кислоти на тлі зниження ренального кровотоку, часто спостерігається при хронічній хворобі нирок (ХХН). Проте сьогодні вона розглядається не тільки як наслідок погіршення функції нирок, а й як однин із чинників ниркового ураження. Дані низки масштабних популяційних досліджень вказують на прогностичну роль сечової кислоти в розвитку та прогресуванні ХХН. Так, у дослідженні Okinawa General Health Maintenance Association, що містило 6400 осіб з вихідною нормальною функцією нирок, показано, що вміст сечової кислоти, більший за 8 мг/дл, асоціюється зі збільшенням ризику ураження нирок у 2,9 разів у чоловіків і в 10 разів у жінок протягом двох років спостереження [24]. У дослідженні Vienna Health Screening Project (23475 осіб без патології нирок на початку проекту, період спостереження – 7 років) було встановлено, що зростання рівня сечової кислоти у крові асоціювалось зі зростанням ризику ХХН незалежно від віку, статі, об’єму талії, рівня глюкози, ліпідів, швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ), АТ і використання антигіпертензивних ліків [25]. Проте лише в поодиноких роботах вивчався вплив урикемії на функціональний стан нирок у хворих на ГХ і було встановлено прогностичну роль сечової кислоти в розвитку ниркового ураження в жінок з ГХ [26].

Також нечисельний і суперечливий характер мають результати досліджень, які вивчали зв’язок гіперурикемії з субклінічним ураженням серця та сонних артерій у хворих на ГХ. Так, у дослідженні японських науковців виявлена достовірна незалежна асоціація між рівнем сечової кислоти та індексом маси міокарда лівого шлуночка (ІММЛШ) у хворих на ГХ [27], хоча, за даними грецьких науковців, виразність урикемії не відповідала ступеню збільшення ІММЛШ [28]. У роботі Tavil Y. і співавторів було продемонстровано, що зростання рівня сечової кислоти у крові достовірно та незалежно від рівня АТ та інших факторів серцево-судинного ризику пов’язане з потовщенням інтима-медії сонних артерій [29].

Базуючись на результатах аналізу літературних джерел, актуальним видається дослідження взаємозв’язку між вмістом сечової кислоти у крові та струк турно-функціональними показниками серця, сонних артерій і нирок у хворих на ГХ, що й стало метою цієї роботи.

 

МАТЕРІАЛ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

У дослідження включено 272 хворих на ГХ І–ІІІ стадії (ІІІ стадія ГХ була зумовлена хронічною хворобою нирок гіпертензивного генезу) 1–3 ступенів. Критеріями виключення були цукровий діабет, ІХС, серцева недостатність III–IV функціонального класу за NYHA та інші захворювання, які могли б вплинути на результати дослідження.

Комплексне клінічне обстеження хворих містило оцінку скарг, анамнестичних і фізикальних даних, діагностичну пробу з дозованим фізичним навантаженням. Для оцінки циркадного ритму АТ проводили амбулаторне добове моніторування АТ (ДМАТ) за допомогою монітора ABPM-04 («Meditech», Угорщина). Вимірювання АТ здійснювалось кожні 15 хвилин у період денної активності (з 7 до 22 години) та кожні 30 хвилин під час нічного сну (з 22 до 7 години).

Показники гіпертрофії лівого шлуночка (ЛШ) досліджували методом ЕхоКГ у режимах М- і секторального сканування на приладах «Sonoline SL-1» (Siemens, Німеччина) та «Sonoline-Omnia» (Siemens, Німеччина) за загальноприйнятою методикою. Масу міокарда лівого шлуночка (ММЛШ) розраховували за форму -лою Реnn-Convention: ММЛШ = 1,04 × [(КДР + Тзд+ Тмд)3 − КДР3] − 13,6 (г); ІММЛШ – як її відношення до площі поверхні тіла. Збільшеним вважали ІММЛШ, що перебільшував 125 і 110 г/м2 у чоловіків і жінок відповідно.

Допплерографічне дослідження сонних артерій проводили на апараті «Siemens Sonoline Omnia» (Німеччина) з використанням лінійного датчика з частотним діапазоном 7 МГц. Товщину комплексу інтима-медіа (ТКІМ) вимірювали в стандартній точці на 1 см вище біфуркації сонної артерії. Критерієм потовщення КІМ вважали значення, що перевищує 0,9 мм. 

Функціональний стан нирок оцінювали за кліренсом креатиніну (КК), розрахованим за формулою Cockroft-Gault:

formula 15s5

 Вміст у крові глюкози, креатиніну, сечової кислоти визначали на біохімічному аналізаторі «Biosystems A25» (Іспанія) з використанням відповідних тест-систем, імунотурбідиметричним методом визначали добову екскрецію альбуміну з сечею, за якою діагностували мікроальбумінурію (МАУ).

Статистичну обробку результатів дослідження проводили за допомогою програми SPSS, версія 13. Порівняльний аналіз проводили з використанням t-тесту для непарних вибірок, наявність і характер зв’язків між змінними визначали на основі кореляційного аналізу за Пірсоном і часткового кореляційного аналізу. Дані представлені у вигляді М ± m.

 

РЕЗУЛЬТАТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Для аналізу структурних показників лівого шлуночка та сонних артерій і функціонального стану нирок пацієнти були розподілені в залежності від рівня сечової кислоти у крові. До першої групи увійшло 187 хворих з нормоурике мією, до другої – 85 пацієнтів з гіперурикемією (рівень сечової кислоти у крові більше за 350 мкмоль/л у жінок і 420 мкмоль/л у чоловіків). У досліджуваних групах вміст сечової кислоти у крові становив відповідно 303,6 ± 4,08 і 442,0 ± 7,3 мкмоль/л. Пацієнти з гіперурикемією були дещо старші та характеризувались вищим рівнем систолічного АТ у цілому за добу, а також окремо за денний і нічний періоди. Основні клініко-лабораторні характеристики хворих представлені в таблиці 1.

Таблиця 1
Клініко-лабораторні показники хворих на ГХ з нормальним вмістом сечової кислоти у крові та з гіперурикемією

15s5 tabl 1

 

У хворих з гіперурикемією спостерігали достовірно більший ІММЛШ порівняно з хворими першої групи, при цьому при гіперурикемії спостерігався більший відсоток пацієнтів з концентричною ГЛШ – 46,3 % проти 32,0 % з нормальним сироватковим рівнем сечової кислоти. За умов гіперурикемії незначно, проте достовірно більшими були розміри порожнини лівого передсердя та ЛШ, товщина стінок ЛШ перевищувала ці параметри у хворих з нормоурикемією (таблиця 2).

 

Таблиця 2
Структурні показники Л ш у хворих на ГХ з нормальним вмістом сечової кислоти у крові та з гіперурикемією

15s5 tabl 2

За результатами допплерографічного дослідження сонних артерій у хворих з гіперурикемією спостерігали більший показник ТКІМ сонних артерій – 1,14 ± 0,02 проти 1,02 ± 0,02 мм у пацієнтів з нормоурикемією (р < 0,001), а також більшу частоту їх атеросклеротичного ураження – 75 % проти 38,5 % у хворих першої групи.

Погіршення функціонального стану нирок також було асоційоване зі зростанням вмісту сечової кислоти у крові, про що свідчать показники кліренсу креатиніну та екскреції альбуміну з сечею у хворих у групах порівняння. Так, за умов гіперурикемії кліренс креатиніну становив 80,9 ± 2,9 мл/хв/1,73 м2, що достовірно (р = 0,002) менше, ніж у хворих з нормоурикемією – 93,1 ± 2,5 мл/хв/1,73 м2. Добова екскреція альбуміну з сечею в обох групах у середньому перевищувала норму, але була більшою при гіперурикемії, ніж при рівні сечової кислоти в межах нормальних значень – 49,3 ± 3,2 проти 33,6 ± 2,0 мг/добу (р < 0,001) відповідно.

За даними кореляційного аналізу встановлено достовірний зв’язок вмісту сечової кислоти у крові з ІММЛШ (r = 0,41; р = 0,003) і з рівнем екскреції альбуміну з сечею (r = 0,36; р = 0,02) прямого спрямування, а також з кліренсом креатиніну (r = −0,21; р = 0,03) оберненого характеру. Застосування часткового кореляційного аналізу дозволило встановити, що наведені асоціації носять незалежний від віку та рівня АТ характер (їх достовірність зберігається після урахування в моделі віку та рівня середньодобового, середньоденного та середньонічного АТ). Крім того, зв’язок між рівнем урикемії та величиною ІММЛШ зберігається після урахування в моделі регресійного аналізу показника функції нирок – кліренсу креатиніну. У низці досліджень у хворих на ГХ [27, 30, 31, 32] також продемонстровано зв’язок між гіперурикемією та ГЛШ, хоча в деяких роботах ця кореляція носила залежний від статі характер і проявлялася тільки в жінок [31] або навпаки – тільки в чоловіків [32], тоді як, за нашими даними, стать не чинила впливу на цю асоціацію.

Нами не виявлено кореляції між вмістом сечової кислоти у крові та ТКІМ сонних артерій, проте гіперурикемія була достовірно асоційована з наявністю атеросклеротичної бляшки в сонних артеріях за критерієм χ2 Пірсона, який дорівнював 27,5 (р < 0,001). Цей факт частково підтверджується в масштабному популяційному дослідженні з залученням 4866 осіб, у якому зв’язок урикемії з атеросклерозом сонних артерій мав самостійний характер і прогностичну значимість, однак тільки в чоловіків [33].

Відомо, що за мірою прогресування ХХН зменшується екскреція сечової кислоти нирками, що призводить до наростання урикемії. Проте як і в нашому дослідженні, так і в інших клінічних роботах показано, що навіть за умов нормального функціонального стану нирок існує прямий кореляційний зв’язок між рівнем сечової кислоти та кліренсом креатиніну [26]. Гіперурикемія є чинником розвитку та прогресування дисфункції нирок у експериментальних тварин. Продемонстровано, що індукована в щурів гіперурикемія призводить до розвитку мікроальбумінурії, прегломерулярної артеріолопатії, гломерулосклерозу та тубулоінтерстиційних захворювань, а зниження рівня сечової кислоти при застосуванні в них урикозуричних препаратів попереджає мікроваскулярні та гістопатологічні зміни в нирках і сприяє збереженню їх функціонального стану [15]. У клінічніх умовах також продемонстровано тісний і незалежний від функціонального стану нирок зв’язок гіперурикемії з підвищенням резистивності ниркових артерій за даними доплерографічного дослідження [34]. Крім того, в експерименті сечова кислота проявляє проліферативні, прооксидантні та прозапальні властивості (стимулює продукцію СРБ, TNF-α та інших медіаторів запалення) [35] та сприяє розвитку дисфункції ендотелію за рахунок зменшення біодоступності та вивільнення оксиду азоту [36]. Ймовірно, негативний вплив гіперурикемії на функцію ендотелію, її зв’язок з системним запаленням, оксидативними та проліферативними процесами відіграє певну роль у гіпертензивному ураженні нирок і сонних артерій. Прогіпертрофічна дія сечової кислоти відносно судинної стінки та міокарда може реалізуватись за рахунок її прямих проліферативних ефектів і опосередковано – через активацію як системної, так і локальних РАС на тлі її потужного проксидантного потенціалу.

 

УЗАГАЛЬНЕННЯ
Таким чином, за результатами нашого дослідження встановлено, що гіпер-урикемія асоційована з гіпертензивним субклінічним ураженням серця, нирок і сонних артерій. Причому навіть у межах нормальних значень сечової кислоті у крові існує лінійний зв’язок між урикемією, з одного боку, та масою міокарда лівого шлуночка та кліренсом креатиніну – з іншого, що, ймовірно, свідчить про значимість сечової кислоти як фактора розвитку та прогресування орган-них уражень при ГХ.

 

ЛІТЕРАТУРА

1. Feig D. I., Rang D. H., Johnson R. J. (2008) Uric acid and cardiovascular risk. New England Journal Medicine, vol. 359, pp. 1811–1821.

2. Krishnan E., Baker J. F., Furst D. E., Ralph H. (2006) Schumacher Gout and the risk of acute myocardial infarction. Arthritis Rheumatology, vol. 54, pp. 2688–2696.

3. Verdecchia P., Schillaci G., Reboldi G. P., Santeusanio F., Porcellati C., Brunetti P. (2000) Relation between serum uric acid and risk of cardiovascular disease in essential hypertension: the PIUMA study. Hypertension, vol. 36, pp. 1072–1078.

4. Høieggen A., Alderman M. H., Kjeldsen S. E., Julius S., Devereux R. B., Faire U. D., Fyhrquist F., Ibsen H., Kristianson K., Lederballe-Pedersen O., Lindholm L. H., Nieminen M. S., Omvik P., Oparil S., Wedel H., Chen C., Danhlof B. (2004) The impact of serum uric acid on cardiovascular outcomes in the LIFE study. Kidney International, vol. 65, pp. 1041–1049.

5. Hozawa A., Folsom A. R., Ibrahim H., Neito F. J., Rosamond W. D., Shahar E. (2006) Serum uric acid and risk of ischemic stroke: the ARIC study. Atherosclerosis, vol. 187, pp. 401–407.

6. Culleton B. F., Larson M. G., Kannel W. B., Levy D. (1999) Serum uric acid and risk for cardiovascular disease and death: the Framingham Heart Study. Annul Internal Medicine, vol. 131, pp. 7–13.

7. Krishnan E., Kwoh C. K., Schumacher H. R., Kuller L. (2007) Hyperuricemia and Incidence of Hypertension Among Men Without Metabolic Syndrome. Hypertension, vol. 49, pp. 298–303.

8. Perlstein T. S., Gumieniak O., Williams G. H., Sparrow D., Vokonas P. S., Gaziano M., Weiss S. T., Litonjua A. A. (2006) Uric acid and the development of hypertension: the Normative Aging Study. Hypertension, vol. 48, pp. 1031–1036.

9. Forman J., Choi H., Curhan G. (2009) Uric acid and insulin sensitivity and risk of incident of hypertension. Archive Internal Medical, vol. 169, pp. 155–162.

10. Zhang W., Sun K., Yang Y., Zhang H., Hu F. B., Hui R. (2009) Plasma uric acid and hypertension in a Chinese community: prospective study and meta-analysis. Clinical Chemistry, vol. 55, pp. 2026–2034.

11. Grayson P. C., Kim S. Y., LaValley M., Choi J. K. (2011) Hyperuricemia and incident of hypertension: a systematic review and meta-analysis. Arthritis Care Research, vol. 63, pp. 102–110.

12. Feig D. I., Johnson R. J. (2003) Hyperuricemia in childhood primary hypertension. Hypertension, vol. 42, pp. 247–252.

13. Feig D. I., Soletski B., Johnson R. J. (2008) Effect of allopurinol on blood pressure of adolescents with newly diagnosed essential hypertension: a randomized trial. JAMA, vol. 300, pp. 924–932.

14. Beattie C. J., Fulton R. L., Higgins P., Padmanabhan S., McCallum L., Walters M. R., Dominiczak A. F., Touyz R. M., Dawson J. (2014) Allopurinol initiation and change in blood pressure in older adults with hypertension. Hypertension, vol. 65, pp. 1102–1107.

15. Mazzali M., Hughes J., Kim Y. G., Jefferson J. A., Kang D. H., Gordon K. L., Lan H. Y., Kivlighn S., Johnson R. (2001) Elevated uric acid increases blood pressure in the rat by a novel crystal-independent mechanism. Hypertension, vol. 38, pp. 1101–1106.

16. Mazzali M., Kanellis J., Han E., Feng L., Xia Y. Y., Chen Q., Kang D. H., Gordon K. L., Watanabe S., Nakagawa T., Lan H. Y., Jonson R. J. (2002) Hyperuricemia induсes a primary arteriolopathy in rats by a blood pressure independent mechanism. American Juornal Physiology, Renal Physiology, vol. 282, pp. 991–997.

17. Sanchez-Lozada L. G., Tapia E., Santamari J., Avila-Casado C., Soto V., Nepomuceno T., Herrera-Acosta J. (2005) Mild hyperuricemia induces vasoconstriction and maintains glomerullar hypertension in normal and remnant kidney rats. Kidney International, vol. 67, pp. 237–247.

18. Corry D. B., Eslami P., Yamamoto K., Nyby M. D., Makino H., Tuck M. L. (2008) Uric acid stimulates vascular smooth muscle cell proliferation and oxidative stress via the vascular renin-angiotensin system. Hypertension, vol. 26, pp. 269–275.

19. Sautin Y. Y., Nakagava T., Zharikov S., Johnson R. J. (2007) Adverse effect of the classic antioxidant uric acid in adipocytes: NADPH oxidase-mediated oxidative/nitrosative stress. American Journal Physiology, Cell Physiology, vol. 293, pp. 584–596.

20. Yu M. A., Sanchez-Lozada L. G., Johnson R. J., Kang D. H. (2010) Oxidative stress with an activation of the renin-angiotensin system in human vascular endothelial cells as a novel mechanism of uric acid-induced endothelial dysfunction. Hypertension, vol. 28, pp. 1234–1242.

21. Sanchez-Lozada L. G., Lanaspa M. A., Cristobal-Garcia M., Cristobal-Garcia M., Garcia-Arroyo F., Soto V., Cruz-Robles D., Nakagawa T., Yu M. A., Kang D. H., Johnson R. J. (2012) Uric acid-induced endothelial dysfunction is associated with mitochondrial alterations and decreased intracellular ATP concentration. Nephron Expemental Nephrology, vol. 121, pp. 71–78.

22. Warins E. S., Adwani S. H., Breukels O., Webb D. J., Maxwel S. R. J. (2004) Hyperuricemia does n’t impair cardiovascular function in healthy adults. Heart, vol. 90, pp. 155–159.

23. Zoccali C., Maio R., Mallamaci F., Tripepi G., Perticone F. (2006) Uric acid and endothelial dysfunction in essential hypertension. Journal American Society Nephrology, vol. 17, pp. 1466–1471.

24. Iseki K., Oshiro S., Tozawa M., Iseki C., Ikemiya Y., Takishita S. (2001) Significance of hyperuricemia on the early detection of renal failure in cohort of screened subjects. Hypertension Research, vol. 24, pp. 691–697.

25. Obermayr R. P., Temml C., Gutjahr G., Knechtelsdorfer M., Kletzmayr J., Heiss S., Ponholzer A. (2008) Elevated uric acid increases the risk for kidney disease. Journal American Society Nephrology, vol. 19, pp. 2407–2413.

26. Borges R. L., Hirota A. H., Quinto B. M., Ribero A. B., Zanella V. T., Batista M. C. (2009) Uric acid as a marker for renal dysfunction in hypertensive women on diuretic and non-diuretic therapy. Journal Clinical Hypertension, vol. 5, pp. 253–259.

27. Iwashima Y., Horio T., Kamide K., Rakugi H., Ogihara T., Kawano Y. (2006) Uric acid, left ventricular mass index, and risk of cardiovascular disease in essential hypertension. Hypertension, vol. 47, pp. 195–202.

28. Tsioufis C., Kyvelou S., Dimitriadis K., Syrseloudis D., Sideris S., Skiadas I., Katsi V., Stefanidi E., Lalos S., Mihas C., Poulakis M., Stefanidis C. (2011) The diverse association of uric acid with low grade inflammation, adiponectin and arterial stiffness in never-treated hypertensives. Journal Human Hypertension, vol. 25, pp. 554–559.

29. Tavil Y., Kaya M., Oktar S., Sen N., Okyay K., Yazici H. U., Cengel A. (2008) Uric acid level and its association with carotid intima-media thickness in patients with hypertension. Atherosclerosis, vol. 197, pp. 159–163.

30. Krishnan E., Hariri A., Dabbous O., Pandya B. J. (2012) Hyperuricemia and the echocardiographic measures of myocardial dysfunction. Congestive Heart Failure, vol. 18, pp. 138–143.

31. Matsumura K., Ohtsubo T., Oniki H., Fujii K., Iida M. (2006) Gender-related association of serum uric acid and left ventricular hypertrophy in hypertension. Circulation, vol. 70, pp. 885–888.

32. Mitsuhashi H., Yatsuya H., Matsushita K., Zhang H., Otsuka R., Muramatsu T., Takefuji S., Hotta Y., Kondo T., Murohara T., Toyoshima H., Tamakoshi K. (2009) Uric acid and left ventricular hypertrophy in Japanese men. Circulation, vol. 73, pp. 667–672.

33. Neogy T., Ellison R. C., Hunt S., Terkeltaub R., Felson D. T., Zhang Y. (2009) Serum uric acid is associated with carotid plagues: the National Heart, Lung, and Blood Institute Family Heart study. Journal Reumatology, vol. 36, pp. 378–384.

34. Berni A., Boddi M., Fattori E. B., Cecioni I., Berardino S., Montuschi F., Chiostri M., Pogges L. (2010) Hyperuremic hypertensive patients treated with renin-angiotensin system blockers. American Journal Hypertension, vol. 23, pp. 675–680.

35. Kang D. H., Han L., Ouyang X., Jhonson R. (2005) Uric acid causes vascular smooth muscle cell proliferation by entering cells via a functional urate transporter. American Journal Nephrology, vol. 25, pp. 425–433.

36. Khosla U. M., Zharikov S., Finch J. L. (2005) Hyperuricemia induces endothelial dysfunction. Kidney International, vol. 67, pp. 1739–1742.

 

REFERENCES
1. Feig D. I., Rang D. H., Johnson R. J. (2008) Uric acid and cardiovascular risk. New England Journal Medicine, vol. 359, pp. 1811–1821.
2. Krishnan E., Baker J. F., Furst D. E., Ralph H. (2006) Schumacher Gout and the risk of acute myocardial infarction. Arthritis Rheumatology, vol. 54, pp. 2688–2696.
3. Verdecchia P., Schillaci G., Reboldi G. P., Santeusanio F., Porcellati C., Brunetti P. (2000) Relation between serum uric acid and risk of cardiovascular disease in essential hypertension: the PIUMA study. Hypertension, vol. 36, pp. 1072–1078.
4. Høieggen A., Alderman M. H., Kjeldsen S. E., Julius S., Devereux R. B., Faire U. D., Fyhrquist F., Ibsen H., Kristianson K., Lederballe-Pedersen O., Lindholm L. H., Nieminen M. S., Omvik P., Oparil S., Wedel H., Chen C., Danhlof B. (2004) The impact of serum uric acid on cardiovascular outcomes in the LIFE study. Kidney International, vol. 65, pp. 1041–1049.
5. Hozawa A., Folsom A. R., Ibrahim H., Neito F. J., Rosamond W. D., Shahar E. (2006) Serum uric acid and risk of ischemic stroke: the ARIC study. Atherosclerosis, vol. 187, pp. 401–407.
6. Culleton B. F., Larson M. G., Kannel W. B., Levy D. (1999) Serum uric acid and risk for cardiovascular disease and death: the Framingham Heart Study. Annul Internal Medicine, vol. 131, pp. 7–13.
7. Krishnan E., Kwoh C. K., Schumacher H. R., Kuller L. (2007) Hyperuricemia and Incidence of Hypertension Among Men Without Metabolic Syndrome. Hypertension, vol. 49, pp. 298–303.
8. Perlstein T. S., Gumieniak O., Williams G. H., Sparrow D., Vokonas P. S., Gaziano M., Weiss S. T., Litonjua A. A. (2006) Uric acid and the development of hypertension: the Normative Aging Study. Hypertension, vol. 48, pp. 1031–1036.
9. Forman J., Choi H., Curhan G. (2009) Uric acid and insulin sensitivity and risk of incident of hypertension. Archive Internal Medical, vol. 169, pp. 155–162.
10. Zhang W., Sun K., Yang Y., Zhang H., Hu F. B., Hui R. (2009) Plasma uric acid and hypertension in a Chinese community: prospective study and meta-analysis. Clinical Chemistry, vol. 55, pp. 2026–2034.
11. Grayson P. C., Kim S. Y., LaValley M., Choi J. K. (2011) Hyperuricemia and incident of hypertension: a systematic review and meta-analysis. Arthritis Care Research, vol. 63, pp. 102–110.
12. Feig D. I., Johnson R. J. (2003) Hyperuricemia in childhood primary hypertension. Hypertension, vol. 42, pp. 247–252.
13. Feig D. I., Soletski B., Johnson R. J. (2008) Effect of allopurinol on blood pressure of adolescents with newly diagnosed essential hypertension: a randomized trial. JAMA, vol. 300, pp. 924–932.
14. Beattie C. J., Fulton R. L., Higgins P., Padmanabhan S., McCallum L., Walters M. R., Dominiczak A. F., Touyz R. M., Dawson J. (2014) Allopurinol initiation and change in blood pressure in older adults with hypertension. Hypertension, vol. 65, pp. 1102–1107.
15. Mazzali M., Hughes J., Kim Y. G., Jefferson J. A., Kang D. H., Gordon K. L., Lan H. Y., Kivlighn S., Johnson R. (2001) Elevated uric acid increases blood pressure in the rat by a novel crystal-independent mechanism. Hypertension, vol. 38, pp. 1101–1106.
16. Mazzali M., Kanellis J., Han E., Feng L., Xia Y. Y., Chen Q., Kang D. H., Gordon K. L., Watanabe S., Nakagawa T., Lan H. Y., Jonson R. J. (2002) Hyperuricemia induсes a primary arteriolopathy in rats by a blood pressure independent mechanism. American Juornal Physiology, Renal Physiology, vol. 282, pp. 991–997.
17. Sanchez-Lozada L. G., Tapia E., Santamari J., Avila-Casado C., Soto V., Nepomuceno T., Herrera-Acosta J. (2005) Mild hyperuricemia induces vasoconstriction and maintains glomerullar hypertension in normal and remnant kidney rats. Kidney International, vol. 67, pp. 237–247.
18. Corry D. B., Eslami P., Yamamoto K., Nyby M. D., Makino H., Tuck M. L. (2008) Uric acid stimulates vascular smooth muscle cell proliferation and oxidative stress via the vascular renin-angiotensin system. Hypertension, vol. 26, pp. 269–275.
19. Sautin Y. Y., Nakagava T., Zharikov S., Johnson R. J. (2007) Adverse effect of the classic antioxidant uric acid in adipocytes: NADPH oxidase-mediated oxidative/nitrosative stress. American Journal Physiology, Cell Physiology, vol. 293, pp. 584–596.
20. Yu M. A., Sanchez-Lozada L. G., Johnson R. J., Kang D. H. (2010) Oxidative stress with an activation of the renin-angiotensin system in human vascular endothelial cells as a novel mechanism of uric acid-induced endothelial dysfunction. Hypertension, vol. 28, pp. 1234–1242.
21. Sanchez-Lozada L. G., Lanaspa M. A., Cristobal-Garcia M., Cristobal-Garcia M., Garcia-Arroyo F., Soto V., Cruz-Robles D., Nakagawa T., Yu M. A., Kang D. H., Johnson R. J. (2012) Uric acid-induced endothelial dysfunction is associated with mitochondrial alterations and decreased intracellular ATP concentration. Nephron Expemental Nephrology, vol. 121, pp. 71–78.
22. Warins E. S., Adwani S. H., Breukels O., Webb D. J., Maxwel S. R. J. (2004) Hyperuricemia does n’t impair cardiovascular function in healthy adults. Heart, vol. 90, pp. 155–159.
23. Zoccali C., Maio R., Mallamaci F., Tripepi G., Perticone F. (2006) Uric acid and endothelial dysfunction in essential hypertension. Journal American Society Nephrology , vol. 17, pp. 1466–1471.
24. Iseki K., Oshiro S., Tozawa M., Iseki C., Ikemiya Y., Takishita S. (2001) Significance of hyperuricemia on the early detection of renal failure in cohort of screened subjects. Hypertension Research, vol. 24, pp. 691–697.
25. Obermayr R. P., Temml C., Gutjahr G., Knechtelsdorfer M., Kletzmayr J., Heiss S., Ponholzer A. (2008) Elevated uric acid increases the risk for kidney disease. Journal American Society Nephrology , vol. 19, pp. 2407–2413.
26. Borges R. L., Hirota A. H., Quinto B. M., Ribero A. B., Zanella V. T., Batista M. C. (2009) Uric acid as a marker for renal dysfunction in hypertensive women on diuretic and non-diuretic therapy. Journal Clinical Hypertension , vol. 5, pp. 253–259.
27. Iwashima Y., Horio T., Kamide K., Rakugi H., Ogihara T., Kawano Y. (2006) Uric acid, left ventricular mass index, and risk of cardiovascular disease in essential hypertension. Hypertension, vol. 47, pp. 195–202.
28. Tsioufis C., Kyvelou S., Dimitriadis K., Syrseloudis D., Sideris S., Skiadas I., Katsi V., Stefanidi E., Lalos S., Mihas C., Poulakis M., Stefanidis C. (2011) The diverse association of uric acid with low grade inflammation, adiponectin and arterial stiffness in never-treated hypertensives. Journal Human Hypertension , vol. 25, pp. 554–559.
29. Tavil Y., Kaya M., Oktar S., Sen N., Okyay K., Yazici H. U., Cengel A. (2008) Uric acid level and its association with carotid intima-media thickness in patients with hypertension. Atherosclerosis, vol. 197, pp. 159–163.
30. Krishnan E., Hariri A., Dabbous O., Pandya B. J. (2012) Hyperuricemia and the echocardiographic measures of myocardial dysfunction. Congestive Heart Failure , vol. 18, pp. 138–143.
31. Matsumura K., Ohtsubo T., Oniki H., Fujii K., Iida M. (2006) Gender-related association of serum uric acid and left ventricular hypertrophy in hypertension. Circulation, vol. 70, pp. 885–888.
32. Mitsuhashi H., Yatsuya H., Matsushita K., Zhang H., Otsuka R., Muramatsu T., Takefuji S., Hotta Y., Kondo T., Murohara T., Toyoshima H., Tamakoshi K. (2009) Uric acid and left ventricular hypertrophy in Japanese men. Circulation, vol. 73, pp. 667–672.
33. Neogy T., Ellison R. C., Hunt S., Terkeltaub R., Felson D. T., Zhang Y. (2009) Serum uric acid is associated with carotid plagues: the National Heart, Lung, and Blood Institute Family Heart study. Journal Reumatology , vol. 36, pp. 378–384.
34. Berni A., Boddi M., Fattori E. B., Cecioni I., Berardino S., Montuschi F., Chiostri M., Pogges L. (2010) Hyperuremic hypertensive patients treated with renin-angiotensin system blockers. American Journal Hypertension, vol. 23, pp. 675–680.
35. Kang D. H., Han L., Ouyang X., Jhonson R. (2005) Uric acid causes vascular smooth muscle cell proliferation by entering cells via a functional urate transporter. American Journal Nephrology , vol. 25, pp. 425–433.
36. Khosla U. M., Zharikov S., Finch J. L. (2005) Hyperuricemia induces endothelial dysfunction. Kidney International, vol. 67, pp. 1739–1742.


 


Стаття надійшла в редакцію 31.01.2015 р.