Кардиология

Monday
Mar 18th

Вход/Регистрация
Печать PDF

УДК 577.115.115:616.13

Липопротеид (а) и атерогенез: молекулярно-клеточные взаимодействия

Чернышов В. А.1, Ермакович И. И.2

1ГУ «Национальный институт терапии им. Л. Т. Малой НАМН Украины», г. Харьков, Украина

2ООО «Медицинский центр здоровья», г. Харьков, Украина


 

Резюме. Обзор посвящен актуальной проблеме клинической липидологии, в частности липопротеиду (а) (ЛП(а)), который является независимым проатерогенным фактором риска (ФР) сердечно-сосудистых за болеваний (ССЗ) уже при концентрации в крови, превышающей 30 мг/дл. В отличие от других липопротеидов, уровень ЛП(а) находится под сильным генетическим контролем, что, возможно, обусловливает связь повышенных концентраций ЛП(а) с ранним развитием атеросклероза. Содержание ЛП(а) в кровотоке может влиять на точность определения уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), в связи с чем в обзоре даны рекомендации по вычислению концентрации ХС ЛПНП с учетом содержания ЛП(а) в крови.

В настоящее время не существует эффективных медикаментозных методов снижения повышенных уровней ЛП(а) в крови. Сегодня основной акцент сделан на коррекцию выявленных у пациента ФР ССЗ и в первую очередь на агрессивное снижение концентрации ХС ЛПНП. Снижение уровня ЛП(а), вероятно, может быть полезным и целесообразным у больных с документированным коронарным атеросклерозом.

 

Поскольку ЛП(а) обладает широким спектром негативного влияния на сердечно-сосудистую систему, важным является изучение механизмов участия этого липопротеида в патогенезе кардиоваскулярной патологии. В настоящем обзоре обсуждается участие ЛП(а) в активации рецепторов на клеточной поверхности и сигнальных механизмах, включающих модуляцию тромбоцитарной агрегации, снижение фибринолиза, вовлечение воспалительных клеток и индукцию сосудистого ремоделирования. Подчеркивается, что обсуждение этих механизмов является важным для идентификации соответствующих целей как краткосрочных, так и долгосрочных терапевтических вмешательств.

При написании обзора использованы публикации 2001−2014 гг., полученные поисковым методом во всемирной сети Internet, переводы статей из англоязычных научных медицинских журналов.

Ключевые слова: липопротеид (а), коагуляция, воспаление, гладкомышечные клетки, эндотелий, адгезия, сосудистое ремоделирование.


В 1963 г. норвежский ученый K. Berg, занимаясь изучением антигенов плазмы крови человека с помощью иммунологических методов, обнаружил липопротеид (а) (ЛП(а)) как новый антиген плазмы крови. Однако только с 80-х годов прошлого столетия стало известно о влиянии ЛП(а) на кардиоваскулярный риск (КВР), когда было опубликовано несколько работ, в которых была выявлена связь концентрации ЛП(а) с повышенным риском развития инфаркта миокарда (ИМ) [30]. ЛП(а) похож по физико-химическим свойствам на липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) за счет наличия в своем составе холе-стерина (ХС) и его эфиров (до 30−45 % от общей массы молекулы) и одной молекулы аполипопротеида В-100 (АпоВ-100) – ключевого структурного ком-понента атерогенных ЛПНП. Белковая фракция ЛП(а), кроме молекулы АпоВ-100, дополнительно содержит одну молекулу аполипопротеида (а) (апо(а)), которая связана с АпоВ-100 ковалентной дисульфидной связью, образуя ком-плекс апо(а)–АпоВ-100. Присутствие апо(а) в частице ЛП(а) обеспечивает принципиальное отличие последней от ЛПНП. Уникальность белка апо(а) состоит в том, что он не обнаруживается ни в одном из классов липопротеидов и имеет высокую степень гомологии (до 90 %) с молекулой плазминогена, что может обусловливать вовлечение молекулы ЛП(а) не только в атеро-, но и в тромбогенез. Ген, ответственный за синтез белка апо(а), локализован в длинном плече 6-й хромосомы человека рядом с геном плазминогена [51]. Кли-ническое значение ЛП(а) состоит в том, что его уровень ≥ 30 мг/дл, регистрируемый у 25−40 % больных ишемической болезнью сердца (ИБС), считается пороговым, так как при более высоком уровне резко возрастает риск сердечно-сосудистых событий [2, 28, 35].

В целом считается, что повышенное содержание ЛП(а) в крови ≥ 30 мг/дл явля ется независимым фактором риска (ФР) сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). У лиц с низким уровнем ХС ЛПНП повышенный уровень ЛП(а) (≥ 30 мг/дл) также связан с увеличением риска возникновения ИМ [1, 3, 34]. Повышенный уровень ЛП(а) может влиять на истинное содержание ХС ЛПНП в крови. Еще 20 лет назад K. M. Li и соавт. обратили внимание на то, что при уровне ЛП(а) менее 30 мг/дл разность между истинным значением уровня ХС ЛПНП и определяемым по формуле D. S. Friedewald составляет 4,5 %, при уровне ЛП(а) от 30 до 60 мг/дл – 8,5 %, а при уровне более 60 мг/дл − 21,4 %. Учитывая эти данные и результаты собственных исследований, российские ученые М. В. Ежов и соавт. (1997) модифицировали формулу D. S. Friedewald для уровня ЛП(а) > 30 мг/дл. В этом случае истинное содержание ХС ЛПНП (мг/дл) необходимо определять по формуле ХС ЛПНП = ОХС − ХС ЛПВП − 0,2×ТГ − [0,3×ЛП(а)], где ОХС – уровень общего холестерина, ХС ЛПВП – содержание холестерина липопротеидов высокой плотности и ТГ – концентрация триглицеридов [1]. Для перевода показателя ХС ЛПНП из мг/дл в ммоль/л следует воспользоваться коэффициентом 38,7: ХС ЛПНП (ммоль/л) = ХС ЛПНП (мг/дл):38,7.

По данным популяционных исследований, 25 % общей популяции составляют лица с содержанием ЛП(а) в плазме крови > 20 мг/дл, что повышает у них риск развития ССЗ вдвое. Уровень циркулирующего в крови ЛП(а) − дос таточно стабильная величина, на которую не влияют известные гиполипидемические препараты. Снизить содержание в циркулирующей крови ЛП(а) можно с помощью афереза плазмы, который является дорогостоящей и трудоемкой процедурой [22, 23].

И хотя молекула ЛП(а) структурно состоит из двух частей − липидного ядра, включающего комплекс ЛПНП/АпоВ-100, и уникального гликопротеида апо(а) − истинные физиологические функции частицы ЛП(а) до сих пор остаются неизвест-ными. Сегодня с большой вероятностью можно говорить о посреднической роли ЛП(а) в заживлении ран, что подтверждают данные иммуногистохимического анализа гистологических препаратов заживающих ран, дающих положительную окраску на апо(а)/АпоВ, во время инфильтрации заживающей ткани клетками иммунной системы, образования грануляций и инициации реваскуляризации. Установлено также, что целый ряд других белков, ассоциирующихся с ЛП(а), вовлекается в ответную реакцию тканей на повреждение и последующее заживле -ние раневой поверхности [55].

Несмотря на отсутствие данных о конкретной физиологической роли ЛП(а), его патофизиологическая роль как важного ФР ССЗ остается бесспорной. Циркулирующие уровни ЛП(а) мало изменяются под влиянием традиционной гиполипидемической терапии, поэтому важное терапевтическое значение могут иметь альтернативные подходы к устранению патофизиологических эффектов, запускаемых ЛП(а) [20, 22, 26].

Настоящий обзор посвящен обсуждению именно патологического влияния ЛП(а) на сердечно-сосудистую систему, в частности обсуждению патофизиоло -гических событий, запускаемых ЛП(а), которые включают в себя: коагуляционный каскад, воспалительные реакции, модуляцию гладкомышечных клеток (ГМК) сосудистой стенки, взаимодействия эндотелиальных клеток (ЭК) с сосудистой стенкой.

ТРОМБОЗ

Вслед за повреждением сосудистой стенки тромбоциты приходят в состояние активации, запуская процесс формирования тромба. Нити фибрина, укрепляющие сгусток, растворяясь с помощью плазмина, разрушаются, минимизируя сосудистую окклюзию. В этих событиях ЛП(а) выступает в роли протромбогенного фактора, вмешивающегося на различных уровнях формирования кровяного сгустка, речь о которых пойдет ниже.

Агрегация тромбоцитов

Тромбоциты активируются при контакте с коллагеном на поврежденной поверхности сосудистой стенки. В результате такой активации усиливается секреторная функция плотных гранул, стимулирующая активацию других тромбоцитов. Агрегация этих клеток крови происходит через связывание фибриногена с интегрином αIIbβна поверхности тромбоцитов, что дает начало формированию кровяного сгустка. ЛП(а) оказывает определенное влияние на активацию/агрегацию тромбоцитов, индуцированную различными агонистами, однако до сих пор не ясно, потенцирует или ослабляет ЛП(а) подобные эффекты [12]. Доказательств влияния ЛП(а) на инициацию активации тромбоцитов недостаточно, хотя самостоятельно как ЛП(а), так и апо(а) могут промотировать этот эффект через гексапептид, образующийся при активации тромбиновых рецепторов на поверхности тромбоцитов. Более убедительно доказано непосредственное влияние ЛП(а) на агрегацию тромбоцитов. По данным ряда исследований, обнаружено самостоятельное усиливающее влияние ЛП(а) и апо(а) на агрегацию тромбоцитов, индуцированную арахидоновой кислотой и гексапептидом. ЛП(а) и апо(а) не усиливают агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном и тромбином. Имеются данные о способности ЛП(а) подавлять агрегацию тромбоцитов, вызванную низкими концентрациями коллагена (4 мкг/мл), однако с увеличением концентрации последнего до 10 мкг/мл ингибирующее влияние ЛП(а) на агрегацию тромбоцитов исчезает. Сообщается также об ингибирующем действии ЛП(а) на агрегацию тромбоцитов, наблюдаемую под воздействием фактора активации тромбоцитов (ФАТ) [54]. В циркулирующей крови ЛП(а) обнаруживается в комплексе с ацетилгидрола-зой ФАТ. Установлено, что ингибирующее влияние на агрегацию тромбоцитов наблюдается и в случае отщепления ацетилгидролазы ФАТ от молекулы ЛП(а), а это может свидетельствовать о двойном ингибирующем эффекте ЛП(а) на систему ФАТ. Вероятно, такое неоднозначное действие ЛП(а) на тромбоцитарную агрегацию зависит как от концентрации ФАТ, так и от взаимодействия с
последним и тромбоцитами составляющих молекулы ЛП(а) – апо(а) и АпоВ-100/ЛПНП [46]. Например, удаление из молекулы ЛП(а) апо(а) еще в большей степени подавляет агрегацию тромбоцитов, вызванную ФАТ [54].

Дезагрегационные эффекты ЛП(а) могут опосредоваться через его взаимодействие с интегрином αIIbβ3 на поверхности тромбоцитов. В норме соединение интегрина αIIbβ3 с фибриногеном стимулирует агрегацию тромбоцитов, в то время как молекула апо(а), соединяясь с фибриногеном, удаляет его от рецептора, устраняя взаимодействие фибриногена с интегрином αIIbβ3 [54]. 

Финалом таких событий является подавление тромбоцитарной агрегации. Более того, необходимо помнить, что функциональные эффекты ЛП(а) могут зависеть от модификации его молекулы. Так, обнаружено подавление секреторной активности тромбоцитарных гранул при воздействии на тромбоциты частиц ЛП(а), модифицированных продуктами перекисного окисления липидов или их ацетилирования. Понятно, что взаимодействие ЛП(а) с тромбоцитами представляет собой сложный механизм, включающий баланс между связы-вающейся с клеткой субъединицей ЛП(а), модификацией ее белкового соста-ва и фактором, стимулирующим агрегацию тромбоцитов [6, 54].

Участие в тромбозе тканевого фактора

Тканевой фактор (ТФ) считается наиболее ранним и ключевым звеном системы коагуляции, активирующим тромбин [29]. Обработка моноцитов ЛП(а) или рекомбинантным апо(а) запускает сигнальный каскад и увеличивает вдвое продукцию и связывание с мембранами моноцитов ТФ в результате активации интегрина αμβи нуклеарного фактора kappa B (NFkB) [45]. Однако активация ТФ изменяет видовую специфичность клеток, в то время как обработка ЭК из пуповины человека ЛП(а) не влияет на экспрессию ТФ. Известно, что тромбоциты экспрессируют ТФ, и поскольку эти клетки крови отвечают на взаимодействие с ЛП(а), представляет интерес изучение влияния ТФ на тромбоциты.

Кроме способности промотировать экспрессию ТФ в моноцитах, ЛП(а) может усиливать тромбоз путем дополнительного связывания с ингибитором ТФ с последующим подавлением его активности. И хотя обычно ингибитор ТФ демонстрирует тромботические свойства, в присутствии наномолекулярных концентраций ЛП(а) его активность может подавляться за счет взаимодействия с молекулой апо(а). Более того, как ингибитор ТФ, так и апо(а) локализуются в скоплениях ГМК в области интимы атеросклеротических бляшек, что может свидетельствовать об их определенном функциональном значении.

Нарушение активации плазминогена

Выше отмечалось, что первичная структура молекулы апо(а) имеет высокую степень гомологии (до 90 %) с молекулой плазминогена. Как известно, плазминоген имеет в своем составе домен сериновой протеазы и 5 различных участков (кринглей) полипептидной цепи (К1−К5). Апо(а) содержит участок сериновой протеазы, простую копию крингля 5 (оба примерно на 85 % гомологичны соответствующим участкам плазминогена), а также множество копий крингля 4. Крингли 1−3 и так называемый участок предактивации плазминогена в апо(а) отсутствуют, но сигнальная последовательность из 19 аминокислот идентична таковой плазминогена. На основании отличий в аминокислотной последовательности крингль 4 подразделяется на 10 различных типов, 9 из которых представлены одной копией, а количество повторов типа 2 варьирует от 3 до 40. Множество повторов типа 2 крингля 4 обусловливает полиморфизм апо(а) [2, 28].

Несмотря на структурную гомологию с плазминогеном, ЛП(а) может подавлять образование активного плазмина. Активация плазминогена происходит внеклеточным путем при участии тройного комплекса, состоящего из тканевого активатора плазминогена (ТАП), плазминогена и фибрина [41]. После активации активный плазмин диссоциирует из комплекса, он способен активировать трансформирующий фактор роста β (ТФРβ) и разрушать фибрин внутри кровяных сгустков (рисунок 1).

 

n12s4 pic1

Рисунок 1
Основные последствия активации плазминогена
Примечание. Плазминоген активируется в составе третичного комплекса, который кроме него включает фибрин и ТАП. Образовавшийся в результате активации плазминогена плазмин стимулирует тромболизис и активирует ТФРβ. Последний оказывает как атеропротективное действие (усиливает фибринолиз, подавляет миграцию и пролиферацию ГМК), так и атерогенные эффекты (подавляет миграцию ЭК) и повышает экспрессию молекул адгезии к ЭК.

 

Однако в присутствии ЛП(а) фрагмент апо(а) связывается с фибрином, образуя четвертичный комплекс, в значительной степени угнетающий скорость активации плазминогена, в отличие от классического третичного комплекса. Такой эффект зависит как от крингля 5, так и от сильного лизин-связывающего сайта (ЛСС) в крингле 4 типа 10 без вовлечения неактивного протеазного домена, подобного плазминогену. ЛП(а) конкурирует как с плазминогеном, так и с ТАП за связывание с фибрином, способствуя тромбозу за счет устранения лизиса кровяного сгустка, происходящего при участии плазмина (рисунок 2).

 

n12s4 pic2

Рисунок 2
Участие ЛП(а) в механизмах нарушения активации плазминогена
Примечание. В условиях повышенного содержания ЛП(а) в крови активация плазминогена может нарушаться с помощью нескольких механизмов: (1) – конкуренции ЛП(а) с плазминогеном и ТАП за связывание с фибрином; (2) – повышения экспрессии ингибитора тканевого активатора плазминогена-1 (ИТАП-1) и ассоциации с SERPINA1 (3), приводящими к угнетению ТАП; (4) – взаимодей-ствия с α2-макроглобулином, являющимся ингибитором плазмина. Комбинация перечисленных механизмов и вовлеченных в них составляющих создает протромботическое состояние.

 

Подавлять активацию плазминогена ЛП(а) может как через весь четвертичный комплекс, так и через связывание с ингибиторами каждого из компонентов этого комплекса. Было обнаружено в частности ингибирующее влияние ЛП(а) на секрецию ТАП из ЭК. Важным кофактором этих событий выступает комбинация трансферина, инсулина, селена и, возможно, других неизвестных кофакторов. Сообщается также, что ЛП(а) повышает экспрессию ИТАП-1 в ЭК пуповины и коронарной артерии человека по зависимому от протеинкиназы С механизму. В дальнейшем этот механизм усиливается при оксидации или гликолизировании ЛП(а) [5]. Как свидетельствуют работы последних лет, ЛП(а) ассоциируется с другими протромботическими протеинами, включая α2-макроглобулин (ингибитор плазмина) и ингибитор сериновой протеиназы А1 (SERPINA1, подавляющий ТАП) [32]. Таким образом, ЛП(а) может подавлять активацию плазминогена различными путями: угнетением взаимосвязи между плазминогеном, ТАП и фибрином, снижением биодоступности ТАП, повышением экспрессии ИТАП-1 и ассоциацией с SERPINA1, которые в совокупности могут нарушать фибринолиз.

 

Подавление активации ТФрβ

Одним из субстратов плазмина является ТФРβ. Он имеет ряд как антиате-рогенных (например, подавление миграции ГМК), так и атерогенных (например, подавление миграции ЭК, стимуляция экспрессии на ЭК внутриклеточных молекул адгезии (ICAM-1)) клеточных эффектов, обобщенных на рисунке 1. Более того, активный ТФРβ способен снижать скорость транскрипции гена апо(а) [21]. Поскольку ЛП(а) подавляет активацию плазминогена, то он также проявляет свойства предупреждать активацию ТФРβ, а это, в свою очередь, способствует усилению пролиферации и миграции клеток внутри сосудистой стенки [13]. Подавление активации ТФРβ под влиянием ЛП(а) в большей степени зависит от субъединицы апо(а), поскольку частицы ЛПНП самостоятельно не нарушают этот процесс [18]. В исследованиях с использованием 96-часовой экспозиции ГМК аорты с рекомбинантным апо(а) не обнаружено превентивного влияния последнего на секрецию латентного (неактивного) ТФРβ per se, но выявлено зависящее от крингля 4 типа 9 подавление активности ТФРβ, приводящее к ликвидации его антипролиферативных и антимиграторных свойств [36].

Результаты последующих экспериментов показали, что 72-часовая экспозиция ЭК пуповины человека с рекомбинантным апо(а) предупреждает снижение активности ТФРβ за счет 50 % уменьшения его общей секреции ЭК, а это позволяет заподозрить включение одного или нескольких механизмов, в которых ЛП(а) может снижать биодоступность ТФРβ. В этих условиях как подавление активности ТФРβ, так и снижение его образования в ЭК зависят от ЛСС крингля 4 типа 10 и крингля 5, а также от интегрина ανβ3 [27].

ВОВЛЕЧЕНИЕ КЛЕТОК ВОСПАЛЕНИЯ И ИХ АДГЕЗИЯ НА ЭНДОТЕЛИИ

Эти эффекты при участии ЛП(а) реализуются через воспаление, что подтверждается повышением концентрации ЛП(а) в крови при воспалительных заболеваниях сердца, лимфоузлов, желчного пузыря, васкулитах, болезни Крона [19]. Экспрессия ЛП(а) повышается провоспалительным цитокином интерлейкином-6 (ИЛ-6), связывающимся с различными сайтами промотора гена апо(а) и действующим, вероятно, в роли реагента острой фазы воспаления [10]. Сообщается, что ЛП(а) переносит окисленные фосфолипиды (ОФЛ) [53], стимулирует секрецию воспалительных цитокинов [16], увлекает воспалительные клетки к местам своей дислокации на эндотелии [18, 42] и обеспечивает их трансэндотелиальную миграцию [27] (рисунок 3).

 

n12s4 pic3

Рисунок 3
Клеточная воспалительная атракция и адгезия
Примечание. ЛП(а) увлекает семейство воспалительных клеток к местам своей дислокации на сосудистой стенке. Воспалительные клетки оседают на эндотелии при участии воспалительных цитокинов, индуцируя ЛП(а). Затем они связываются и мигрируют через ЭК с помощью молекул адгезии на эндотелиальной поверхности, также индуцируемых ЛП(а).

 

Транспорт окисленных фосфолипидов

ЛП(а) рассматривается как острофазовый воспалительный показатель, повышенный уровень которого в кровотоке наблюдается при остром ИМ и чрескожных коронарных вмешательствах [52]. Предполагается, что у пациентов с низким уровнем ЛП(а) последний может играть противовоспалительную роль, связывая и удаляя из циркулирующей крови ОФЛ [53]. ОФЛ имеют провоспалительные свойства, и их носителем в кровотоке является ЛП(а) [7]. Очень часто обнаруживается ассоциация ОФЛ с АпоВ-100 [48], которая зависит от крингля 5 в молекуле апо(а).

Количество ОФЛ, связанных с апо(а), остается постоянным и не зависит от размера частицы апо(а), а это позволяет предположить, что ОФЛ присоединяются к апо(а) в гепатоците, а не к пулу частиц ЛПНП в кровотоке [15]. Однако такая ситуация может быть безопасной при низких уровнях ЛП(а). У пациентов с повышенной концентрацией ЛП(а) в крови преимущественное связывание ОФЛ с частицами ЛП(а) будет способствовать атерогенезу через отложения таких комплексов внутри сосудистой стенки [7].

Индукция воспалительных цитокинов

Показано, что ЛП(а) индуцирует экспрессию воспалительных цитокинов специфическим клеточным путем [17]. Оказалось, например, что апо(а) индуцирует экспрессию ИЛ-8 в макрофагах, а не в моноцитах. Более углубленный молекулярный анализ показал, что наиболее мощным индуктором транскрипции матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) ИЛ-8 является ЛП(а) в сравнении с апо(а). В первом случае интенсивность транскрипции повышается в 12 раз, во втором – всего лишь в 3 раза. Это отражается на уровне белка, на который также влияет структурная организация крингля 5 и взаимодействие с Gs-белковыми рецепторами. Индукция ИЛ-8 в макрофагах не наблюдается, если эти клетки контактируют изолированно с частицами ЛПНП или частицами ЛП(а), лишенными апо(а) фрагмента. Эти данные подтверждают ведущую роль апо(а) в этом процессе. Как свидетельствуют результаты экспериментальных исследований, ЛП(а) дополнительно индуцирует экспрессию ИЛ-1β, фактора некроза опухоли α (ФНОα) и моноцитарного хемоатрактного протеина-1 (МСР-1) [56]. Интересно, что скармливание мышей с трансгенным ЛП(а) 17β-эстрадиолом не способствует стимуляции провоспалительных цитокинов и снижает миграцию макрофагов в стенку перетянутой сонной артерии [33].

Общепризнано, что заместительная гормональная терапия модулирует плазменные уровни ЛП(а) и КВР именно через элемент эстрогенового рецептора в промоторной зоне гена апо(а) [47].

Хемоатракция

Через свое функциональное влияние на ЭК ЛП(а) может как непосредственно индуцировать хемотаксис и оседание на эндотелии моноцитов, так и реализовывать аналогичный эффект опосредованно, через другие механизмы. ЭК пуповины человека, обработанные ЛП(а), продуцируют МСР-1 [33] и другой моноцитарный хемоатрактант І-309, представляющий собой циркулирующий в кровотоке клеточный хемокин, обычно секретируемый Т-лимфоцитами и моноцитами, который притягивает к эндотелию лейкоциты [49]. Оказалось, что частицы ЛПНП самостоятельно оказывают слабое стимулирующее влияние на активность І-309, в связи с чем более детально изучался стимулирующий эффект 17-го крингля рекомбинантной молекулы апо(а), содержащего все типы крингля 4-го или 6-го крингля рекомбинантной частицы, содержащего крингль 4 типов 5−10. Хемоатракция моноцитов к эндотелию была вдвое выше под влиянием фрагмента крингля 6 по сравнению с кринглем 17. Стимулирующее влияние крингля 6 подавлялось совместной инкубацией с иРНК І-309 или нейтрализовалось антителами через рецепторы CCR8 к I-309. Это еще один пример, демонстрирующий специфичность клеточной природы сигнальных функций ЛП(а), как и подобный ему, в котором отсутствовал хемоатрактный эффект нейтрофилов. Интересно, что более мелкие изоформы рекомбинантной молекулы апо(а) являются более мощными индукторами моноцитарной хемоатракции, чем малые изоформы ЛП(а), которые, как известно, ассоциируются с более высоким КВР [39].

Показано также, что ЛП(а) непосредственно индуцирует моноцитарный хемокинез независимо от присутствия ЭК. В экспериментах с моноцитами, в которых использовались трансмембранные устройства, ЛП(а) и рекомбинантный апо(а) индуцировали трансмембранную миграцию клеток на 400 и 300 % от ее исходного уровня. Такой ответ миграционной активности моноцитов, наблюдаемый в присутствии ЛП(а), позволяет предположить вклад субъединицы ЛПНП/АпоВ-100 молекулы ЛП(а) в активацию миграционной активности моноцитов. Сообщается также, что ЛП(а) активирует Gi-протеины на поверхности клеточных мембран, повышает активность фосфокреатинкиназы, увеличивает концентрацию внутриклеточного циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), приводя к хемокинезу. Как и прежде, нейтрофилы демонстрируют значительную устойчивость к промиграторным эффектам ЛП(а) [14].

Кроме своей способности увлекать моноциты к сосудистому эндотелию, ЛП(а) может также облегчать их миграцию через эндотелий. При этом как ЛП(а), так и рекомбинантный апо(а) выступают в роли хемоатрактантов. В опытах с мембраной, состоящей из однородного слоя ЭК пуповины человека, наблюдалась миграция моноцитов через мембрану в присутствии ЛП(а) и рекомбинантного апо(а), опосредованная интегрином αμβМас-1 [27].

Адгезия воспалительных клеток на сосудистом эндотелии

ЛП(а) способствует не только миграции моноцитов через монослой ЭК, но и адгезии моноцитов к эндотелию через взаимодействие ЛСС фрагмента молекулы апо(а) с интегрином αμβ2 Мас-1. Адгезия моноцитов возрастает при инкубации с гомоцистеином – проатерогенным веществом – и, что интересно, при добавлении к клеткам аспирина, снижающего адгезию на 30−40 %. Сообщается, что аспирин снижает плазменную концентрацию ЛП(а) путем подавления транскрипции гена апо(а) [13, 22]. Отсюда можно предположить, что аспирин, устраняя различные патологические эффекты ЛП(а), сопряженные с концентрацией его в крови, может оказаться полезным у пациентов с ССЗ, имеющим высокие уровни этого показателя липидного профиля.

Кроме связывания с интегринами, ЛП(а) индуцирует экспрессию молекул адгезии на поверхности ЭК. Обработка ЭК пуповины человека ЛП(а) способствует повышению экспрессии сосудистой клеточной молекулы адгезии (VCAM-1) и Е-селектина. В этом случае одного апо(а) недостаточно, чтобы индуцировать экспрессию, как и недостаточно в случае удаления апо(а) из молекулы ЛП(а). Отсюда следует, что как ЛП(а), так и апо(а) являются важными посредниками в таком индуцирующем эффекте. Важно помнить, что экспрессия молекул адгезии сильно зависит от источника ЭК. Так, обработка ЭК пуповины человека ЛП(а) или рекомбинантным апо(а) вызывает в обоих случаях значительное повышение экспрессии молекулы ICAM-1 и практически не влияет на экспрессию молекул VCAM-1 или Е-селектина [11]. Если речь идет об ЭК аорты быка, то ЛП(а) экспрессирует все три молекулы адгезии на их поверхности (ICAM-1, VCAM-1 и Е-селектина). В этом случае обработка таких ЭК средой, содержащей 17β-эстрадиол, способствует подавлению экспрессии молекул адгезии, что еще раз доказывает дополнительное модулирующее кардиопротективное действие эстрогенов [33]. Отсюда следует, что в интерпретации данных, касающихся ЛП(а), следует учитывать источник ЭК и экспериментальную модель, на которой изучаются свойства этого липопротеида.

 

СОСУДИСТОЕ РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ

Способность сосудистой стенки отвечать ремоделированием на внешнесредовые стимулы составляет основу сосудистой адаптации к патофизиологическим процессам, протекающим при ССЗ. Эндотелиальная дисфункция, патологическая пролиферация и миграция ГМК являются составляющими процесса развития атеросклероза [4]. Поскольку в атеросклеротических повреждениях обнаруживаются отложения ЛП(а), сделано предположение о посреднической роли ЛП(а) в сосудистом ремоделировании, возникающем в ответ на нарушения в пролиферации и миграции ЭК/ГМК (рисунок 4).

n12s4 pic4

Рисунок 4
Пролиферация и миграция клеточного состава сосудистой стенки
Примечание. ERK – эндотелий-зависимая киназа, FAK – фокально-адгезивная киназа, JNC – p54-jun N – терминальная киназа. ЛП(а) способствует сосудистому ремоделированию с помощью активации множества сигнальных механизмов с участием ГМК и ЭК. Клеточный ответ в виде пролиферации, миграции или апоптоза зависит от активации ЛП(а)сигнальных специфических клеточных каскадов и от оксидации молекулы ЛП(а).

 

Пролиферация ГМК

Патологическая пролиферация ГМК опасна для сосуда и, как упоминалось выше, ЛП(а) индуцирует пролиферацию ГМК через подавление активации ТФРβ [4]. Обработка гладкомышечных клеток (ГМК) рекомбинантным аполипопротеидом (а) с последующей экспозицией на 24−96 часов способствует повышению пролиферации ГМК приблизительно на 60 %. Причем эта пролиферация зависит от ЛСС крингля 4 9-го типа, однако известно, что пролонгированная экспозиция с ЛП(а) может также способствовать пролиферации ГМК по дополнительным механизмам, не зависящим от апо(а) [8]. Пролиферация ГМК возрастает на 37 % за 5 дней взаимодействия с ЛП(а), в то время как контакт ГМК с ЛПНП индуцирует пролиферацию на 63 %. Эти экспериментальные данные позволяют предположить, что, подавляя активацию ТФРβ, ЛП(а) усиливает пролиферацию ГМК по ЛПНП-зависимому механизму, нуждающемуся в более углубленном изучении [18, 21].

Известно, что ОФЛ являются потенциальными индукторами ССЗ, а атерогенность ЛПНП резко возрастает при их окислении [31]. Выраженность митогенного эффекта ЛП(а) на ГМК повышается, когда ЛП(а) находится в окисленном состоянии. Общеизвестным внутриклеточным сигнальным фактором, связанным с пролиферацией, является внеклеточная сигнальная киназа. Неокисленный ЛП(а) активирует этот механизм, индуцируя пролиферацию ГМК, однако окисленный ЛП(а) в большей степени фосфорилирует внеклеточную сигнальную киназу, параллельно ускоряя пролиферацию ГМК. Отсюда следует, что окисленный ЛП(а) может влиять на атерогенез и, подобно окисленным ЛПНП, может повышать КВР.

Кроме подавления активации ТФРβ, ЛП(а) может стимулировать внутрисосудистую пролиферацию ГМК путем повышения экспрессии на поверхности ЭК тромбоцитарного фактора роста, выступающего в роли потенциального митогена. Исследования показали, что повышение экспрессии тромбоцитарного фактора роста наблюдается на поверхности ЭК пуповины человека в присутствии окисленной молекулы ЛП(а), что в последующем усиливает внутрисосудистую пролиферацию ГМК. Поскольку неизмененная молекула ЛП(а) не способна индуцировать экспрессию тромбоцитарного фактора роста, можно полагать, что наиболее вероятным медиатором сосудистой дисфункции является окисленная молекула ЛП(а) [34].

Пролиферация ЭК

Если механизмы влияния ЛП(а) на пролиферацию ГМК установлены, то эффекты этого липопротеида на пролиферацию ЭК еще более сложны. Обнаружено, что ЛП(а) повышает пролиферацию ЭК пуповины человека в 4,5 раза, что значительно меньше в сравнении с 6-кратным ее повышением в присутствии ЛПНП. Полученные данные позволяют предположить, что АпоВ-100/ЛПНП фрагмент молекулы ЛП(а) может оказаться более мощным активатором пролиферации ЭК, чем апо(а) фрагмент [44]. Дальнейшие исследования с культурой ЭК пуповины человека, обработанной ЛП(а) и рекомбинантным апо(а), показали участие апо(а) в пролиферативном ответе. Когда ЭК обрабатывались исключительно апо(а), их пролиферация зависела от ЛСС в крингле 4 10-го типа, крингля 5 и интегрина ανβ3. Когда ЭК контактировали только с молекулой ЛП(а), ЛСС апо(а) фрагмента не играл существенной роли в митогенном ответе [50]. Кроме ЛПНП, ЛП(а) синергистами в пролиферации ЭК могут выступать инсулин и фибробластный фактор роста (ФФР). Более того, ЛП(а) повышает экспрессию ФФР-2 на поверхности ЭК пуповины человека и этот стимулирующий эффект угасает при взаимодействии с ингибиторами ФФР-2 или Gi-протеинами. Возможно, между ЛП(а) и ФФР-2 существует синергия в пролиферативном ответе ЭК, которая также может существовать и с другими возможными митогенами. Чтобы подтвердить или опровергнуть это предположение, необходимо проведение дальнейших экспериментальных исследований по изучению взаимодействия апо(а), ЛПНП-АпоВ-100 фрагментов и целой молекулы ЛП(а) с ЭК в присутствии этих потенциальных митогенов [19].

Независимо от ЛПНП, для рекомбинантного апо(а) обнаружена способность активировать в ЭК пуповины человека целый каскад внутриклеточных сигналов, связанных с пролиферацией, например, фокально-адгезивную киназу (ФАК), активированные митогеном киназы (МАРКs) – р38, р42/44 эндотелийзависимые киназы (ERK) и p54c-jun N – терминальную киназу (JNK). Фосфорилирование перечисленных киназ зависит от интегрина ανβ3 [27].

Изучение митогенных свойств ЛП(а) в клеточных культурах свидетельствует о похожих пролиферативных эффектах. В мезангиальных клетках ЛП(а) в концентрации 5 мкг/мл повышал синтез ДНК в культурах, свободных от сыворотки крови. Эти данные позволяют предположить, что повышение пролиферации связано не с ингибирующим влиянием ЛП(а) на активацию ТФРβ, а, скорее всего, обусловлено влиянием на нее АпоВ-100/ЛПНП фрагмента молекулы ЛП(а). В другом эксперименте повышенная пролиферация ЭК наблюдалась при аналогичной концентрации ЛПНП. Добавление к культуре мезангиальных клеток низкоконцентрированной (0,5 %) сыворотки при экспозиции культуры с аналогичной концентрацией ЛП(а) приводило к суммарному снижению синтеза ДНК вследствие возможной маскировки сывороткой даже незначительных изменений в синтезе ДНК.

Несмотря на опубликованные доказательства о митогенной активности ЛП(а), в ряде исследований получены данные о том, что окисленный ЛП(а) может выступать в роли фактора апоптоза. Проапоптотический эффект окисленного ЛП(а) на ЭК пуповины человека опосредуется окислительным стрессом и нейтрализуется при добавлении к клеточной среде супероксид дисмутазы и каталазы. Неизмененная молекула ЛП(а) также проявляет проапоптотические свойства, однако они в значительной степени менее выражены по сравнению с окисленным ЛП(а) [46]. Окисленный ЛП(а)/апо(а) вызывает апоптоз макрофагов, повреждая их эндоплазматический ретикулум. В этом случае апоптоз зависит от доставляемых молекулой апо(а) ОФЛ, включения апоптотического сигнального рецептора CD36-TLR2 и продукции свободных радикалов кислорода [43]. Важно помнить, что одна и та же концентрация ЛП(а) может по-разному влиять на апоптоз и пролиферацию. Возможно, что на альтернативные сигнальные последовательности в ЭК, через которые ЛП(а) стимулирует пролиферацию по эндотелий-зависимому киназному механизму, и апоптоз, осуществляемый через образование свободных радикалов кислорода, сильно влияет среда, в которой пребывает культура ЭК. Все эти события обеспечивают развитие эндотелиальной дисфункции на различных уровнях [19].

Миграция гладкомышечных и эндотелиальных клеток

Кроме нарушенной пролиферации, патологическая миграция гладкомышечных и эндотелиальных клеток вносит существенный вклад в патогенез ССЗ [25, 38]. Установлено, что интенсивная миграция ГМК, обработанных рекомбинантным апо(а), наблюдается в течение 24−96 часов и зависит от крингля 4 9-го типа. Была обнаружена также повышенная миграция ЭК пуповины человека под влиянием ЛП(а) и рекомбинантного апо(а). Аналогично под влиянием этих липопротеидов наблюдается интенсивная миграция клеток на модели раны, нанесенной с помощью царапины. Оказалось, что как в ЭК, так и в клетках раневой поверхности промиграторный эффект зависит от ЛСС в крингле 4 10-го типа, крингля 5 и интегрина ανβ[40]. В случае с ЛП(а) миграция клеток сохраняется даже в условиях подавления ЛСС, что может указывать на промиграторный эффект ЛПНП/АпоВ-100 фрагмента молекулы ЛП(а). Однако имеющиеся сегодня данные позволяют заключить, что в сравнении с частицами ЛПНП ЛП(а) является более мощным стимулятором миграции ЭК пуповины человека, что, возможно, объясняется более выраженным пролиферативным эффектом апо(а) по сравнению с ЛПНП/АпоВ-100 фрагментом молекулы ЛП(а) [34].

Молекулярные механизмы, лежащие в основе клеточной миграции довольно сложны, в результате их действия возникает координированная дезорганизация активного цитоскелета с повышенным образованием активированных f-актином волокон, стимулирующих клеточную подвижность. Апо(а) может влиять на образование таких волокон в условиях клеточного стресса, повреждающего актиновый цитоскелет. При инкубации ЭК пуповины человека и ЭК коронарных артерий человека в среде с концентрацией рекомбинантного апо(а) ниже 25 нмоль/л наблюдается значительное образование стрессовых волокон. Аналогичный эффект воспроизводится в присутствии ЛП(а). Инкубация тех же клеточных культур с плазминогеном или ЛПНП не приводит к желаемому результату, демонстрируя зависимость образования стресс-волокон от апо(а). Как известно, семейство RhoA, Rho-киназ (ROCK) является ключевым модулятором f-актинового цитоскелета. В условиях отсутствия ингибиторов ROCK это семейство киназ играет центральную роль в опосредующем влиянии апо(а) на миграционную активность клеток [9].

Кроме стимулирующего влияния на образование стресс-волокон, рекомбинантный апо(а) повышает проницаемость эндотелия, индуцируя сокращение ЭК и трансэндотелиальную миграцию моноцитов. Более детальное изучение механизма сокращения ЭК обнаружило его зависимость от ЛСС крингля 4 10-го типа в культуре ЭК пуповины человека с присутствующим в ней рекомбинантным апо(а). Были установлены два механизма, обеспечивающие повышенное образование стресс-волокон и клеточное сокращение через фосфорилирование миозина легких цепей (МЛЦ). Первый заключается в повышении активности киназы МЛЦ, второй − в повышении активности целевой субъединицы-1 миозиновой фосфатазы (ингибитора фосфатазы МЛЦ). Реализация этих механизмов стимулирует фосфорилирование и активность МЛЦ. Установлено, что фосфорилирование МЛЦ зависит от активации семейства ROCK-киназ, в частности RhoA-киназы, а апо(а) в культуре ЭК пуповины человека активирует RhoA-киназу [37].

Изменения концентрации внутриклеточного кальция Са2+, как известно, лежат в основе нарушения многих клеточных функций, в том числе клеточной миграции. Данные о влиянии рекомбинантного апо(а) на содержание Са2+ внутри клетки противоречивы и зависят от типа клеток и специфичности их функции. Так, сообщается, что инкубация ЭК пуповины человека с рекомбинантным апо(а) не нарушает Са2+ гомеостаз, однако ряд известных эффектов рекомбинантного апо(а) опосредуется через Са2+ чувствительные протеины, такие как киназа МЛЦ [37]. Интересным является факт того, что при обработке культур ЭК человека (коронарных артерий, аорты, микрососудов сердца) ЛП(а) внутри каждой клеточной популяции на контакт с ЛП(а) отвечают не все клетки [24]. Контакт мезангиальных клеток с ЛП(а) приводит к транзиторному увеличению концентрации внутриклеточного Са2+ по механизму, опосредуемому Gi-протеинами. Бесспорно, что механизмы, по которым ЛП(а) может модулировать Са2+-зависимые клеточные эффекты, нуждаются в дальнейшем интенсивном изучении.

 

ВЫВОДЫ

Таким образом, приведенные данные позволяют заключить, что ЛП(а) является проатерогенным ФР ССЗ. Этот липопротеид обладает широким спектром негативного воздействия на сердечно-сосудистую систему благодаря наличию в составе молекулы двух фрагментов: ЛПНП/АпоВ-100 и апо(а). ЛП(а) вносит весомый вклад в повышение КВР и прогрессирование ССЗ через активацию множества рецепторов на клеточной поверхности и сигнальных механизмов, которые включают: модуляцию тромбоцитарной агрегации, снижение фибринолиза, вовлечение воспалительных клеток, индукцию сосудистого ремоделирования. 

Специфических рецепторов к ЛП(а) на поверхности клеточных мембран, вероятно, не существует. И тем не менее способность ЛП(а) активировать целый ряд различных белков и рецепторов позволяет предположить, что вряд ли этот липопротеид активирует единственный рецептор, который может стать терапевтической мишенью. Например, может иметь значение комбинированная терапия с аспирином, подавляющим экспрессию гена апо(а), и статинами, угнетающими функциональные эффекты эндотелиальных и гладкомышечных клеток, зависящие от RhoA-киназы. Сообщается также об улучшении проходимости коронарных шунтов у лиц с высокой плазменной концентрацией ЛП(а) на терапии статинами в сравнении с пациентами, не получающими статинотерапию [20, 22]. Если за последние десятилетия получены убедительные доказательства эффективности применения статинов в кардиопротекции и снижении КВР, то в отношении снижения содержания ЛП(а) в крови вряд ли сегодня найдется эффективный медикаментозный метод коррекции [51]. Поэтому сегодня остается исключительно актуальным углубленное изучение сигнальных механизмов, по которым ЛП(а) оказывает влияние на клетки сердечно-сосудистой системы, для идентификации соответствующих целей как краткосрочных, так и долгосрочных терапевтических вмешательств.

 

ЛИТЕРАТУРА
1. Арабидзе Г. Г. Атеросклероз и факторы риска: клиническое значение аполипопротеидов в развитии ИБС: руководство для врачей / Г. Г. Арабидзе, К. И. Теблоев. – М. : Литера, 2008. – 240 с.
2. Ежов М. В. Липопротеид(а) – независимый фактор риска атеросклероза / М. В. Ежов, А. А. Лякишев, С. Н. Покровский // Тер. архив. – 2001. − № 9. – С. 76−82.
3. Оганов Р. Г. Дислипидемии и атеросклероз. Биомаркеры, диагностика и лечение: руководство для врачей / Р. Г. Оганов. – М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. – 160с.
4. Agrotis A., Kalinina N., Bobik A. (2005) Transforming growth factor – beta cell signaling and cardiovascular disorders. Current Vascular Pharmacology, vol. 3, pp. 55−61.
5. Andrei M. C., Andercou A. (2014) Is there a link between atherothombosis and deep venous thrombosis? Journal of Clinical Medicine, vol. 9, no. 1, pp. 94−97.
6. Barre D. E. (2004) Apoprotein(a) antagonizes the GPIIb/IIIa receptor on collagen and ADP-stimulated human platelets. Frontiers in Bioscience, vol. 9, pp. 404−410.
7. Bergmark C., Dewan A., Orsoni А. (2008) A novel function of lipoprotein(a) as a preferential carrier of oxidized phospholipids in human plasma. The Journal of Lipid Research, vol. 49, no. 10, pp. 2230−2239.
8. Calmazza P., Trejo J. M., Lapresta C., Lorez P. (2012) Relationship between lipoprotein(a) concentrations and intima-media thickness: a health population study. European Journal of Preventive Cardiology, vol. 19, no. 5, pp. 1290−1295.
9. Cho T., Jung Y., Koschinsky M. L. (2008) Apolipoprotein(a), through its strong lysine-binding site in K IV 10, mediates increased endothelial cell contraction and permeability via a Rho/Rho kinase/MYPT-1-dependent pathway. The Journal of Biological Chemistry, vol. 420, pp. 629−635.
10. Christogiannis L., Milionis H. J., Elisaf M. (2010) Lipoprotein(a) and stroke: an overview. The Open Clinical Chemistry Journal, vol. 3, pp. 38−43.
11. Crowther M. A. (2005) Pathogenesis of atherosclerosis. ASH Education Book, vol. 205, no. 1, pp. 436−441.
12. Davi G., Patrono C. (2007) Mechanisms of disease: platelet activation and atherothrombosis. The New England Journal of Medicine, vol. 357, no. 24, pp. 2482−2494.
13. Deb A., Caplice N. M. (2004) Lipoprotein(a): new insights into mechanisms of atherogenesis and thrombosis. Clinical Cardiology, vol. 27, pp. 258−264.
14. Du J., Huang Y., Yan H., Zhang Q. (2014) Hydrogen sulfide suppresses oxidized low-density lipoprotein (ox-LDL) – stimulated monocyte chemoattractant protein 1 generation from macrophages via the nuclear factor kB(NF-kB) pathway. The Journal of Biological Chemistry, vol. 289, pp. 9741−9753.
15. Edelstein C., Binu Ph., Pfaffinger D., Scanu A. M. (2009) The oxidized phospholipids linked to human apolipoprotein(a) do not derive from circulating low-density lipoproteins and are probably of cellular origin. The FASEB Journal, vol. 23, no. 3, pp. 950−956.
16. Fraley A. E., Schwartz G. G., Olsson A. G. (2009) Relationship of oxidized phospholipids and biomarkers of oxidized low-density lipoprotein with cardiovascular risk factors, inflammatory biomarkers, and effect of statin therapy in patients with acute coronary syndromes. Results from the MIRACL (Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering) Trial. Journal of the American College of Cardiology, vol. 53, no. 23, pp. 2186−2196.

17. Garelnabi M., Mahini H., Wilson T. (2014) Quercetin intake with exercise modulates lipoprotein metabolism and reduces atherosclerosis plaque formation. Journal of the International Society of Sports Nutrition, vol. 11, pp. 11−22.
18. Hong L., Daugherty A. (2013) Atherosclerosis: cell biology and lipoproteins. Current Opinion in Lipidology, vol. 24, no. 1, pp. 107−109.
19. Ioanna G. B., Heiner K. B. (2011) Lipoprotein(a): a current perspectives. Current Vascular Pharmacology, vol. 9, no. 6, pp. 682−692.
20. Jackobson T. A. (2013) Lipoprotein(a), cardiovascular disease, and contemporary management. Mayo Clinic Proceedings, vol. 88, no. 11, pp. 1294−1311.
21. Kim I. Y., Kim M. M., Kim S. J. (2005) Transforming growth factor-beta: biology and clinical relevance. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, vol. 38, pp. 1−8.
22. Kolski B., Tsimikas S. (2012) Emerging therapeutic agents to lower lipoprotein(a) levels. Current Opinion in Lipidology, vol. 23, no. 6, pp. 560−568.
23. Kostner K. M., Martz W., Kostner G. M. (2013) When should we measure lipoprotein(a)? European Heart Journal, vol. 34, no. 42, pp. 3268−3276.
24. Lacolley P., Regnault V., Nicoletti A. (2012) The vascular smooth muscle cell in arterial pathology: a cell that can take on multiple roles. Cardiovascular Research, vol. 95, pp. 194−204.
25. Lim H. K., Shin W., Lee J. Y., Ryoo S. (2009) Native low-density lipoprotein induced superoxide anion contributed to proliferation of human aortic smooth muscle cell. Korean Journal of Anesthesiology, vol. 57, no. 5, pp. 622−628.
26. Lippi G., Targler G. (2012) Optimal therapy for reduction of lipoprotein(a). Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics, vol. 37, no. 1, pp. 1−3.
27. Liu L., Craig A. W., Meldrum H. D. et al. (2009) Apolipiprotein(a) stimulates vascular endothelial cell growth and migration and signals through integrin ανβ3. Biochemical Journal, vol. 418, no. 2, pp. 325−336.
28. McCormick S. P. (2004) Lipoprotein(a): biology and clinical importance. The Clinical Biochemist Reviews, vol. 25, no. 1, pp. 69−80.
29. Mackman N. (2004) Role of tissue factor in hemostasis, thrombosis and vascular development. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, vol. 24, no. 6, pp. 1015−1020.

30. Marcovina S. M., Koschinsky M. L., Albers J. J., Skarlatos S. (2003) Report of the national heart, lung and blood institute workshop on lipoprotein(a) and cardiovascular disease recent advances and future directions. Clinical Chemistry, vol. 49, no. 11, pp. 1785−1796.
31. Mitra S., Goyal T., Mehta J. L. (2011) Oxidized LDL, LOX-1 and atherosclerosis. Cardiovascular Drugs and Therapy, vol. 25, no. 5, pp. 419−429.
32. Nagaraj S. K., Pai P., Bhat G., Hemalatha A. (2011) Lipoprotein(a) and other lipid profile in patients with thrombotic stroke: is it a reliable marker? Jefferson Lab Physics, vol. 3, no. 1, pp. 28−32.
33. Nakagami F., Nakagami M., Osako K. (2010) Estrogen attenuates vascular remodeling in Lp(a) transgenic mice. Atherosclerosis, vol. 211, no. 1, pp. 41−47.
34. Nordestgaard B. G., Chapman M. J., Ray K. (2010) Lipoprotein(a) as a cardiovascular risk factor: current status. European Heart Journal, vol. 31, no. 23, pp. 2844−2853.
35. O’Donoghue M., Morrow D. A., Tsimikas S. (2014) Lipoprotein(a) for risk assessment in patients with established coronary artery disease. Journal of the American College of Cardiology, vol. 63, no. 6, pp. 520−527.
36. O’Neil C. H., Boffa M. B., Hancock J. C. (2004) Stimulation of vascular smooth muscle cell proliferation and migration by apolipoprotein(a) is dependent on inhibition of transforming growth factor-β activation and on the presence of kringle IV type 9. Journal of Biological Chemistry, vol. 279, no. 53, pp. 55187−55195.
37. Pellegrino M., Furmaniak-Kazmierczak E., Leblank J. C. (2004) The apolipoprotein(a) component of Lipoprotein(a) stimulates actin stress fiber formation and loss of cell-cell contact in cultured endothelial cells. Journal of Biological Chemistry, vol. 279, no. 8, pp. 6526−6533.
38. Peyton K. J., Liu X., Yu Y. (2012) Activation of AMP-activated protein kinase inhibits the proliferation of human endothelial cells. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 342, no. 3, pp. 827−834.

 39. Piemonti L., Calori G., Latuanda G. (2009) Association between plasma monocyte chemoattractant protein-1 concentration and cardiovascular disease mortality in middle-aged diabetic and nondiabetic individuals. Diabetes Care, vol. 32, no. 11, pp. 2105−2110.

40. Riches K., Franklin L., Maqbool A. (2013) Apolipoprotein(a) acts as a chemorepellent to human vascular smooth muscle
cells via integrin ανβ3and RhoA/ROCK-mediated mechanisms. International Journal of Biochemistry & Cell Biology, vol. 45, no. 8, pp. 1776−1883.
41. Rowland C. M., Pullinger C. R., Luke M. M. (2014) Lipoprotein(a), LPA Ile4399Met, and fibrin clot properties. Thrombosis Research, vol. 133, no. 5, pp. 863−867.
42. Schmitt M., Fraemohs L., Hackeng T. M. (2014) Atherogenic mononuclear cell recruitment is facilitated by oxidized lipoprotein-induced endothelial junctional adhesion molecule-A redistribution. Atherosclerosis, vol. 234, no. 2, pp. 254−264.
43. Seimon T. A., Nadolsky M. J., Liao X. (2010) Atherogenic lipids and lipoproteins trigger CD36-TLR2-dependent apoptosis in macrophages undergoing endoplasmic reticulum stress. Cell Metabolism, vol. 12, no. 5, pp. 467−482.
44. Siekmeir R., Scharnagl H., Kostner G. M. (2010) Variation of Lp(a) plasma concentrations in health and disease. The Open Clinical Chemistry Journal, vol. 3, pp. 72−89.
45. Sortirion S. N., Orlova V. V., Al-Fakhri N. (2006) Lipoprotein(a) in atherosclerotic plaques recruits inflammatory cells through interaction with Mac-1 integrin. FASEB Journal, vol. 20, no. 3, pp. 559−561.
46. Spence D. J., Koschinsky M. (2012) Mechanisms of lipoprotein(a) pathogenicity: prothrombotic, proatherosclerotic or both? Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, vol. 32, pp. 1550−1551.
47. Suk D. J., Rifai N., Buring J. E., Ridker P. M. (2008) Lipoprotein(a), hormone replacement therapy, and risk of future cardiovascular events. Journal of the American College of Cardiology, vol. 52, no. 2, pp. 124−131.
48. Taleb A., Witztum J., Tsimikas S. (2011) Oxidized phospholipids on apoB-100-containing lipoproteins: a biomarker predicting cardiovascular disease and cardiovascular events. Biomarkers in Medicine, vol. 5, no. 5, pp. 673−694.
49. Tasci T., Sukur Y. E., Ozmen B. (2014) Effect of transdermal and oral hormone replacement therapies on monocyte chemoattractant protein-1 levels: a randomized chinical trial. European Journal of Obstetrics & Gynecology, vol. 176, pp. 50−54.
50. Tayal D., Goswami B., Koner B. C., Mallika V. (2011) Role of homocysteine and lipoprotein(a) in atherosclerosis: an update. Biomedical Research, vol. 22, no. 4, pp. 391−405.
51. Tsimikas S., Hall J. L. (2012) Lipoprotein(a) as a potential causal genetic risk factor of cardiovascular disease: a rational for increased efforts to understand its pathophysiology and develop targeted therapy. Journal of the American College of Cardiology, vol. 60, no. 8, pp. 716−721.
52. Tsimikas S., Lau H. K., Han K. R. (2004) Percutaneous coronary intervention results in acute increases in oxidized phospholipids and lipoprotein(a): short-term and long-term immunologic responses to oxidized low-density lipoprotein. Circulation, vol. 109, no. 25, pp. 3164−3170.
53. Tsimikas S., Witztum J. L. (2008) The role of oxidized phospholipids in mediating lipoprotein(a) atherogenicity. Current Opinion in Lipidology, vol. 19, no. 4, pp. 369−377.
54. Tsironis L. D., Mitsios J. V., Milionis H. J. (2004) Effect of lipoprotein(a) on platelet activation induced by platelet activating factor: role of apolipoprotein(a) and endogenous PAF-acetylhydrolase. Cardiovascular Research, vol. 63, no. 1, pp. 130−138.
55. von Zychlinski A., Kleffman T., Williams M. J. A., McCormick S. P. (2011) Proteomics of lipoprotein(a) indentifies a protein complement associated with response to wounding. Journal of Proteomics, vol. 74, no. 12, pp. 2881−2891.
56. Wiesner Ph., Tafelmeier M., Chittka D. (2013) MCP-1 binds to oxidized LDL and is carried by lipoprotein(a) in human plasma. Journal of Lipid Research, vol. 55, pp. 1549−1554.

 

REFERENCES
1. Аrabidze G. G., Теbloev К. I. (2008) Ateroskleroz i faktory riska: klinicheskoe znachenie apolipoproteidov v razvitii IBS [Аtherosclerosis and risk factors: clinical significans of apolipoproteins in development of ischemic heart disease]. Мoscow : Litera.

2. Yezhov М. V., Lyakishev A. А., Pokrovsky S. N. (2001) Lipoproteid (a) – nezavisimyy faktor riska ateroskleroza [Lipoproteid (а) is the independent risk factor for atherosclerosis]. Therapeutic archive , vol. 9, pp. 76−82.
3. Oganov R. G. (2009) Dislipidemii i ateroskleroz. Biomarkery, diagnostika i lechenie [Dyslipidemias and atherosclerosis. Biomarcers, diagnostics and treatment]. Мoscow: GEОТАR-Меdia.
4. Agrotis A., Kalinina N., Bobik A. (2005) Transforming growth factor – beta cell signaling and cardiovascular disorders. Current Vascular Pharmacology , vol. 3, pp. 55−61.
5. Andrei M. C., Andercou A. (2014) Is there a link between atherothombosis and deep venous thrombosis? Journal of Clinical Medicine , vol. 9, no. 1, pp. 94−97.
6. Barre D. E. (2004) Apoprotein(a) antagonizes the GPIIb/IIIa receptor on collagen and ADP-stimulated human platelets. Frontiers in Bioscience, vol. 9, pp. 404−410.
7. Bergmark C., Dewan A., Orsoni А. (2008) A novel function of lipoprotein(a) as a preferential carrier of oxidized phospholipids in human plasma. The Journal of Lipid Research , vol. 49, no. 10, pp. 2230−2239.
8. Calmazza P., Trejo J. M., Lapresta C., Lorez P. (2012) Relationship between lipoprotein(a) concentrations and intima-media thickness: a health population study. European Journal of Preventive Cardiology , vol. 19, no. 5, pp. 1290−1295.
9. Cho T., Jung Y., Koschinsky M. L. (2008) Apolipoprotein(a), through its strong lysine-binding site in K IV 10, mediates increased endothelial cell contraction and permeability via a Rho/Rho kinase/MYPT-1-dependent pathway. The Journal of Biological Chemistry, vol. 420, pp. 629−635.
10. Christogiannis L., Milionis H. J., Elisaf M. (2010) Lipoprotein(a) and stroke: an overview. The Open Clinical Chemistry Journal , vol. 3, pp. 38−43.
11. Crowther M. A. (2005) Pathogenesis of atherosclerosis. ASH Education Book, vol. 205, no. 1, pp. 436−441.
12. Davi G., Patrono C. (2007) Mechanisms of disease: platelet activation and atherothrombosis. The New England Journal of Medicine , vol. 357, no. 24, pp. 2482−2494.
13. Deb A., Caplice N. M. (2004) Lipoprotein(a): new insights into mechanisms of atherogenesis and thrombosis. Clinical Cardiology, vol. 27, pp. 258−264.
14. Du J., Huang Y., Yan H., Zhang Q. (2014) Hydrogen sulfide suppresses oxidized low-density lipoprotein (ox-LDL) – stimulated monocyte chemoattractant protein 1 generation from macrophages via the nuclear factor kB(NF-kB) pathway. The Journal of Biological Chemistry , vol. 289, pp. 9741−9753.
15. Edelstein C., Binu Ph., Pfaffinger D., Scanu A. M. (2009) The oxidized phospholipids linked to human apolipoprotein(a) do not derive from circulating low-density lipoproteins and are probably of cellular origin. The FASEB Journal, vol. 23, no. 3, pp. 950−956.
16. Fraley A. E., Schwartz G. G., Olsson A. G. (2009) Relationship of oxidized phospholipids and biomarkers of oxidized low-density lipoprotein with cardiovascular risk factors, inflammatory biomarkers, and effect of statin therapy in patients with acute coronary syndromes. Results from the MIRACL (Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering) Trial. Journal of the American College of Cardiology , vol. 53, no. 23, pp. 2186−2196.
17. Garelnabi M., Mahini H., Wilson T. (2014) Quercetin intake with exercise modulates lipoprotein metabolism and reduces atherosclerosis plaque formation. Journal of the International Society of Sports Nutrition, vol. 11, pp. 11−22.
18. Hong L., Daugherty A. (2013) Atherosclerosis: cell biology and lipoproteins. Current Opinion in Lipidology, vol. 24, no. 1, pp. 107−109.
19. Ioanna G. B., Heiner K. B. (2011) Lipoprotein(a): a current perspectives. Current Vascular Pharmacology , vol. 9, no. 6, pp. 682−692.
20. Jackobson T. A. (2013) Lipoprotein(a), cardiovascular disease, and contemporary management. Mayo Clinic Proceedings , vol. 88, no. 11, pp. 1294−1311.
21. Kim I. Y., Kim M. M., Kim S. J. (2005) Transforming growth factor-beta: biology and clinical relevance. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, vol. 38, pp. 1−8.
22. Kolski B., Tsimikas S. (2012) Emerging therapeutic agents to lower lipoprotein(a) levels. Current Opinion in Lipidology, vol. 23, no. 6, pp. 560−568.
23. Kostner K. M., Martz W., Kostner G. M. (2013) When should we measure lipoprotein(a)? European Heart Journal, vol. 34, no. 42, pp. 3268−3276.
24. Lacolley P., Regnault V., Nicoletti A. (2012) The vascular smooth muscle cell in arterial pathology: a cell that can take on multiple roles. Cardiovascular Research , vol. 95, pp. 194−204.
25. Lim H. K., Shin W., Lee J. Y., Ryoo S. (2009) Native low-density lipoprotein induced superoxide anion contributed to proliferation of human aortic smooth muscle cell. Korean Journal of Anesthesiology, vol. 57, no. 5, pp. 622−628.
26. Lippi G., Targler G. (2012) Optimal therapy for reduction of lipoprotein(a). Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics, vol. 37, no. 1, pp. 1−3.
27. Liu L., Craig A. W., Meldrum H. D. et al. (2009) Apolipiprotein(a) stimulates vascular endothelial cell growth and migration and signals through integrin ανβ3. Biochemical Journal, vol. 418, no. 2, pp. 325−336.
28. McCormick S. P. (2004) Lipoprotein(a): biology and clinical importance. The Clinical Biochemist Reviews , vol. 25, no. 1, pp. 69−80.
29. Mackman N. (2004) Role of tissue factor in hemostasis, thrombosis and vascular development. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, vol. 24, no. 6, pp. 1015−1020.
30. Marcovina S. M., Koschinsky M. L., Albers J. J., Skarlatos S. (2003) Report of the national heart, lung and blood institute workshop on lipoprotein(a) and cardiovascular disease recent advances and future directions. Clinical Chemistry, vol. 49, no. 11, pp. 1785−1796.
31. Mitra S., Goyal T., Mehta J. L. (2011) Oxidized LDL, LOX-1 and atherosclerosis. Cardiovascular Drugs and Therapy, vol. 25, no. 5, pp. 419−429.
32. Nagaraj S. K., Pai P., Bhat G., Hemalatha A. (2011) Lipoprotein(a) and other lipid profile in patients with thrombotic stroke: is it a reliable marker? Jefferson Lab Physics , vol. 3, no. 1, pp. 28−32.
33. Nakagami F., Nakagami M., Osako K. (2010) Estrogen attenuates vascular remodeling in Lp(a) transgenic mice. Atherosclerosis, vol. 211, no. 1, pp. 41−47.
34. Nordestgaard B. G., Chapman M. J., Ray K. (2010) Lipoprotein(a) as a cardiovascular risk factor: current status. European Heart Journal, vol. 31, no. 23, pp. 2844−2853.
35. O’Donoghue M., Morrow D. A., Tsimikas S. (2014) Lipoprotein(a) for risk assessment in patients with established coronary artery disease. Journal of the American College of Cardiology , vol. 63, no. 6, pp. 520−527.
36. O’Neil C. H., Boffa M. B., Hancock J. C. (2004) Stimulation of vascular smooth muscle cell proliferation and migration by apolipoprotein(a) is dependent on inhibition of transforming growth factor-β activation and on the presence of kringle IV type 9. Journal of Biological Chemistry, vol. 279, no. 53, pp. 55187−55195.
37. Pellegrino M., Furmaniak-Kazmierczak E., Leblank J. C. (2004) The apolipoprotein(a) component of Lipoprotein(a) stimulates actin stress fiber formation and loss of cell-cell contact in cultured endothelial cells. Journal of Biological Chemistry, vol. 279, no. 8, pp. 6526−6533.
38. Peyton K. J., Liu X., Yu Y. (2012) Activation of AMP-activated protein kinase inhibits the proliferation of human endothelial cells. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics , vol. 342, no. 3, pp. 827−834.
39. Piemonti L., Calori G., Latuanda G. (2009) Association between plasma monocyte chemoattractant protein-1 concentration and cardiovascular disease mortality in middle-aged diabetic and nondiabetic individuals. Diabetes Care, vol. 32, no. 11, pp. 2105−2110.
40. Riches K., Franklin L., Maqbool A. (2013) Apolipoprotein(a) acts as a chemorepellent to human vascular smooth muscle cells via integrin ανβ3 and RhoA/ROCK-mediated mechanisms. International Journal of Biochemistry & Cell Biology, vol. 45, no. 8, pp. 1776−1883.
41. Rowland C. M., Pullinger C. R., Luke M. M. (2014) Lipoprotein(a), LPA Ile4399Met, and fibrin clot properties. Thrombosis Research , vol. 133, no. 5, pp. 863−867.
42. Schmitt M., Fraemohs L., Hackeng T. M. (2014) Atherogenic mononuclear cell recruitment is facilitated by oxidized lipoprotein-induced endothelial junctional adhesion molecule-A redistribution. Atherosclerosis, vol. 234, no. 2, pp. 254−264.
43. Seimon T. A., Nadolsky M. J., Liao X. (2010) Atherogenic lipids and lipoproteins trigger CD36-TLR2-dependent apoptosis in macrophages undergoing endoplasmic reticulum stress. Cell Metabolism, vol. 12, no. 5, pp. 467−482.
44. Siekmeir R., Scharnagl H., Kostner G. M. (2010) Variation of Lp(a) plasma concentrations in health and disease. The Open Clinical Chemistry Journal, vol. 3, pp. 72−89.
45. Sortirion S. N., Orlova V. V., Al-Fakhri N. (2006) Lipoprotein(a) in atherosclerotic plaques recruits inflammatory cells through interaction with Mac-1 integrin. FASEB Journal , vol. 20, no. 3, pp. 559−561.
46. Spence D. J., Koschinsky M. (2012) Mechanisms of lipoprotein(a) pathogenicity: prothrombotic, proatherosclerotic or both? Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology , vol. 32, pp. 1550−1551.
47. Suk D. J., Rifai N., Buring J. E., Ridker P. M. (2008) Lipoprotein(a), hormone replacement therapy, and risk of future cardiovascular events. Journal of the American College of Cardiology , vol. 52, no. 2, pp. 124−131.
48. Taleb A., Witztum J., Tsimikas S. (2011) Oxidized phospholipids on apoB-100-containing lipoproteins: a biomarker predicting cardiovascular disease and cardiovascular events. Biomarkers in Medicine, vol. 5, no. 5, pp. 673−694.
49. Tasci T., Sukur Y. E., Ozmen B. (2014) Effect of transdermal and oral hormone replacement therapies on monocyte chemoattractant protein-1 levels: a randomized clinical trial. European Journal of Obstetrics & Gynecology, vol. 176, pp. 50−54.
50. Tayal D., Goswami B., Koner B. C., Mallika V. (2011) Role of homocysteine and lipoprotein(a) in atherosclerosis: an update. Biomedical Research, vol. 22, no. 4, pp. 391−405.
51. Tsimikas S., Hall J. L. (2012) Lipoprotein(a) as a potential causal genetic risk factor of cardiovascular disease: a rational for increased efforts to understand its pathophysiology and develop targeted therapy. Journal of the American College of Cardiology, vol. 60, no. 8, pp. 716−721.
52. Tsimikas S., Lau H. K., Han K. R. (2004) Percutaneous coronary intervention results in acute increases in oxidized phospholipids and lipoprotein(a): short-term and long-term immunologic responses to oxidized low-density lipoprotein. Circulation, vol. 109, no. 25, pp. 3164−3170.
53. Tsimikas S., Witztum J. L. (2008) The role of oxidized phospholipids in mediating lipoprotein(a) atherogenicity. Current Opinion in Lipidology, vol. 19, no. 4, pp. 369−377.
54. Tsironis L. D., Mitsios J. V., Milionis H. J. (2004) Effect of lipoprotein(a) on platelet activation induced by platelet activating factor: role of apolipoprotein(a) and endogenous PAF-acetylhydrolase. Cardiovascular Research , vol. 63, no. 1, pp. 130−138.
55. von Zychlinski A., Kleffman T., Williams M. J. A., McCormick S. P. (2011) Proteomics of lipoprotein(a) indentifies a protein complement associated with response to wounding. Journal of Proteomics , vol. 74, no. 12, pp. 2881−2891.
56. Wiesner Ph., Tafelmeier M., Chittka D. (2013) MCP-1 binds to oxidized LDL and is carried by lipoprotein(a) in human plasma. Journal of Lipid Research, vol. 55, pp. 1549−1554.


 

Рецензент: Серик С. А., д. м. н., старший научный сотрудник, заведующий отделом атеросклероза и ишемической
болезни сердца ГУ «Национальный институт терапии им. Л. Т. Малой НАМН Украины»
Статья поступила в редакцию 24.09.2014 г.