Кардиология

Saturday
Aug 18th

Вход/Регистрация

Роль васкулоэндотелиального фактора роста-А при остром инфаркте миокарда

Печать PDF


УДК 616.127–005.8–071

Копица Н.П., Кутя И.Н., Вишневская И.Р.


Отдел профилактики и лечения неотложных состояний, ГУ «Национальный институт терапии им. Л. Т. Малой НАМН Украины», г. Харьков, Украина


Резюме. Васкулоэндотелиальный фактор роста – важный и специфический биомаркер, регулирующий процессы ангиогенеза. При развитии острого инфаркта миокарда у больных отмечается повышенная концентрация данного биомаркера в крови, что может указывать на активацию процессов ангиогенеза в очаге повреждения, способствующих уменьшению зоны некроза и постинфарктного ремоделирования миокарда. Однако в обзоре приведены данные многочисленных исследований, которые во многом расходятся как по уровню биомаркера в первые дни заболевания, так и по его прогностической значимости. Сделана попытка разобраться в сложных патогенетических механизмах и роли васкулоэндотелиального фактора роста-А при остром инфаркте миокарда.

Ключевые слова: острый инфаркт миокарда, васкулоэндотелиальный фактор роста-A, ремоделирование левого желудочка.


Острый инфаркт миокарда (ОИМ) является одним из основных и грозных проявлений сердечно-сосудистых заболеваний и вносит весомый вклад в смертность населения во всем мире. Основной фактор, определяющий неблагоприятный исход инфаркта миокарда, – степень необратимого повреждения кардиомиоцитов. Cовременные фармакологические стратегии направлены на патофизиологические механизмы, влияющие на размеры зоны повреждения, процессы ремоделирования желудочков, развитие сердечной недостаточности. Важными аспектами данного направления являются изучение роли ангиогенеза при ишемической травме, поиск путей стабилизации микрососудистых нарушений в миокарде, что в конечном итоге должно приводить к улучшению процессов ремоделирования и миокардиальной функции.

Одним из важнейших и специфических факторов, регулирующих процессы ангио- и артериогенеза, является васкулоэндотелиальный фактор роста-А (ВЭФР-А) (Vascular Endothelial Growth Factor – VEGF), выделенный в 1989 году французским ученым Ferrara N. [8].

Васкулоэндотелиальный фактор роста – это мощный митоген, способствующий выживанию эндотелиальных клеток, он повышает проницаемость сосудов, ускоряет и регулирует развитие коллатерального кровоснабжения в ишемизированном миокарде, увеличивает плотность капиллярной сети [7, 11], способствует уменьшению размера инфаркта миокарда в моделях на животных [11]. Ряд исследований показал, что у больных с ОИМ отмечается повышенная концентрация ВЭФР-А в сравнении со здоровыми людьми [14, 20, 23, 30]. Лечение с помощью экзогенного ВЭФР-А влияло на формирование сосудов в ишемизированном миокарде и улучшение функции левого желудочка у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) [12, 16]. Тем не менее, роль ВЭФР при ОИМ до конца не изучена, данные последних исследований остаются противоречивыми.

Так, в 2003 году Heeschen С. и др. [10] исследовали взаимосвязь между уровнем ВЭФР-А в сыворотке крови у 1090 пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) и частотой неблагоприятных событий (смерть, нефатальный инфаркт миокарда). Образцы крови забирали в среднем через 8,7 ч (75 % доверительный интервал (ДИ), 3,6 до 11,3) после появления симптомов заболевания и до проведения коронарной ангиографии. Пациентов стратифицировали на квартили в соответствии с их измеренными уровнями ВЭФР-А в сыворотке следующим образом: первый квартиль – уровень ВЭФР-А < 0,137 пг/мл (n = 272); второй – от 0,137 до 0,289 пг/мл (n = 272); третий – от 0,290 до 0,525 пг/мл (n = 272); четвертый – > 0,525 пг/мл (n = 274). Между уровнями ВЭФР-А и тропонином Т (TnT) отмечена прямая достоверная корреляционная связь (r = 0,43, p < 0,001). Уровни TnT были значительно выше в третьем и четвертом квартилях ВЭФР-А (p < 0,001). Уровни ВЭФР-А также коррелировали с базовыми уровнями С-реактивного протеина (CРП) (р < 0,001). Уровни CРП были значительно выше в четвертом квартиле (p = 0,009). Для начального 24-часового периода частота сердечных событий не различалась между квартилями (рисунок 1, а). Для более поздних временных точек (72-часовое, 30-дневное и 6-месячное наблюдения) частота событий была значительно выше в третьем (р = 0,001, р < 0,001 и р < 0,001 соответственно) и четвертом квартилях уровней ВЭФР-А (р = 0,033, р = 0,015 и р = 0,003 соответственно) (рисунок 1, б). У пациентов с высокими уровнями ВЭФР-А чаще отмечали депрессию ST-сегмента, кратковременную элевацию сегмента ST, рецидивирующую ангинозную боль (21,7 против 14,3 %, р = 0,005), повышение тропонина (57,9 против 18,9 %, р < 0,001). Эти данные показывают, что высокий уровень ВЭФР-А в сыворотке крови связан с неблагоприятным клиническим исходом у пациентов с ОКС. Таким образом, уровни сывороточной концентрации ВЭФР-А могут фактически представлять временный маркер развития острой ишемии миокарда, тем самым обеспечивая важную прогностическую информацию.

n31s3 fig1

В противоположность данному исследованию Matsudaira К. и соавт. (2012) показали, что низкие уровни ВЭФР-А имеют прогностическое неблагоприятное значение. В проспективном многоцентровом исследовании Nagoya изучили уровень ВЭФР-А в сыворотке крови у 873 пациентов на 7-й день ОИМ. В зависимости от уровня ВЭФР-А выделили 3 группы: с низкой (< 61 пг/мл [n = 293]), средней (61–176 пг/мл [n = 294]) и высокой (≥ 176,1 пг/мл [n = 292]) концентрацией. В данном исследовании не было выявлено корреляционной связи между уровнем ВЭФР-А и маркером дисфункции левого желудочка – мозговым натрийуретическим пептидом (МНП). Неблагоприятные сердечно-сосудистые события (сердечная смерть, повторный ОИМ, госпитализации по поводу декомпенсации сердечной недостаточности, инсульт) были оценены на протяжении 6-месячного периода наблюдения. Оказалось, что частота неблагоприятных событий была наименьшей в группе со средней концентрацией ВЭФР-А, а наибольшей (OR (odds ratio) 2,67; 95 % ДИ 1,18–6,06, р = 0,019) – в группе с низкой концентрацией. Среднее положение занимали пациенты с высоким уровнем ВЭФР-А (рисунок 2) [25].

n31s3 fig2

Существенные различия в уровнях биомаркера в сравнении с исследованием Heeschen С. и соавт. (2003) могут быть объяснены временем забора биоматериала. В данном исследовании ВЭФР-А определяли на 7-й день после развития симптомов ОИМ, когда уже шел процесс заживления миокарда, тогда как в предыдущем случае биомаркер измеряли сразу после начала развития симптомов ОКС. Повышенные уровни ВЭФР-А влияют на улучшение микроциркуляции в зоне остаточной ишемии и предотвращение дополнительного некроза миокарда, что в последующем способствует улучшению отдаленного прогноза. Уровни ВЭФР-А модулировались ишемией и повреждением миокарда. Следовательно, высокие уровни биомаркера могут отражать размер зоны повреждения и некроза миокарда, что и нашло свое подтверждение в виде положительной корреляции с уровнем тропонина Т и неблагоприятным прогностическим значением.

Ramos С. и соавт. (2014) исследовали изменения уровней ВЭФР-А после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) с целью прогнозирования серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов с ИБС по истечению 5-летнего периода наблюдения. ВЭФР-А измеряли в сыворотке крови больных с разными формами ИБС (ОИМ с подъемом сегмента ST, ОИМ без подъема сегмента ST, прогрессирующая стенокардия, стабильная стенокардия) до реваскуляризации, через 1 месяц и 1 год после процедуры ЧКВ. Независимо от имеющегося заболевания пациенты имели более низкую концентрацию ВЭФР-А в начале исследования в сравнении с группой контроля (медиана, IQ: 15,9, 9,0–264 пг/мл против 419, 212–758 пг/мл). Не было выявлено корреляционной связи между уровнем ВЭФР-А и маркерами дисфункции левого желудочка и воспаления (NT-проМНП (N-терминальный фрагмент промозгового натрийуретического пептида), СРП (С-реактивный протеин)). Через 1 месяц после реваскуляризации концентрация ВЭФР-А увеличивалась (медиана, IQ: 276, 167–498 пг/мл) и оставалась неизменной к концу первого года (медиана, IQ: 320, 173–497 пг/мл), приблизившись к уровню контрольной группы. Повышенный риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение 5-летнего периода наблюдался у пациентов с исходной низкой концентрацией ВЭФР-А < 40,8 пг/мл (рисунок 3). Результаты отражают положительную роль ВЭФР-А в восстановлении сердечной функции и влияние на долгосрочный прогноз у пациентов с ИБС [29]. Эти данные согласуются с результатами, полученными Matsudaira К. и др. [25] и Jiamin N. и соавт. [15] относительно развития неблагоприятных событий в отдаленный период наблюдения.

n31s3 fig3

Однако остается неясным, почему в данном исследовании уровни ВЭФР-А в группе контроля (практически здоровые пациенты, сопоставимые по полу, возрасту и факторам риска) были на более высоком уровне, чем у больных с ОИМ, и только к 1-месячному сроку концентрация биомаркера у больных с ОИМ приблизилась к уровню контрольной группы. Эти данные не согласуются с результатами других исследований [11, 15, 25], где показано более ранее повышение ВЭФР-А (на 5–7-й день развития заболевания) и отмечались более высокие показатели концентрации исследуемого биомаркера по сравнению с контрольной группой.

Данные, полученные Jiamin N. и соавт. (2016), согласуются с результатами Matsudaira К. и соавт. (2012) и предсказывают более благоприятный прогноз пациентам с высокими уровнями исследуемого биомаркера. ВЭФР-А определяли в венозной крови на 7-й день ОИМ и после процедуры реваскуляризации. В соответствии с уровнем ВЭФР-А в сыворотке крови, пациенты были разделены на две группы: низкой концентрации L (≤ 190 пг/мл) и высокой – H (> 190 пг/мл). Исход оценивался через 6 и 12 месяцев. Показано, что частота неблагоприятных событий в группе больных с ОИМ с низкой концентрацией ВЭФР-А (≤ 190 пг/мл) значительно выше, чем у пациентов с более высокими показателями биомаркера (р < 0,001), определенного на 7-е сутки развития заболевания (рисунок 4). Так, полученные результаты свидетельствуют о том, что низкий уровень ВЭФР-А (β, 1,243; 95 % ДИ 1,018–1,326; р = 0,026) был независимым фактором риска развития неблагоприятных событий, в то же время высокая концентрация данного фактора указывала на более благоприятный долгосрочный прогноз у пациентов после перенесенного ОИМ [15].

n31s3 fig5

Ряд исследований посвящен изучению влияния ВЭФР-А на развитие ремоделирования левого желудочка у пациентов с ОИМ.

Soeki Т. и соавт. (2002) изучали возможность прогнозирования ремоделирования левого желудочка в зависимости от концентрации ВЭФР-А. Образцы венозной крови были получены при поступлении в стационар и через 3 недели наблюдения у 40 пациентов с ОИМ и у 40 здоровых лиц, сопоставимых по возрасту и полу. Образцы крови также были взяты из коронарного синуса (КС) у 20 пациентов на 7-й день после ОИМ. Развитие ремоделирования определили как увеличение конечного диастолического объема (КДО) левого желудочка более 5 мл/м2 относительно исходного значения в подострой (1-я неделя) и хронической (3 месяца) фазах заболевания. Концентрация ВЭФР-А в сыворотке крови была выше у пациентов с ОИМ, чем в группе контроля (ВЭФР-А, 92,2 +/– 43,1 против 67,2 +/– 29,8 пг/мл, p < 0,01), достигая максимума на 7-й день (ВЭФР-А, 161,7 +/– 76,9 пг/мл) и постепенно снижаясь между 14- и 21-м днями. Концентрация ВЭФР-А была значительно более высокой в КС, чем в образцах периферической крови на 7-й день (p < 0,05), что может свидетельствовать о первоначальном источнике повышения биомаркера в области критической ишемии, которая развивается в сердечной мышце. Однако уровень ВЭФР-А в сыворотке крови не различался между группами с ремоделированием и без ремоделирования левого желудочка в любое время наблюдения [32].

Shimokawahara H. и соавт. (2014) в своей работе исследовали взаимосвязь между ВЭФР-А и размером левого желудочка у пациентов, перенесших ОИМ в ранний и отдаленный периоды. Пациентов разделили на две группы в соответствии с уровнями ВЭФР-А в сыворотке крови при поступлении: с высоким и низким уровнем исследуемого биомаркера (рисунок 5).

Ультразвуковое исследование сердца проводилось через 14 дней, 6 месяцев и 2 года от начала заболевания. Максимальные уровни ВЭФР-А в сыворотке крови положительно коррелировали с индексом КДО через 14 дней заболевания (рисунок 6, а). Наблюдались значительные положительные корреляции между пиковыми уровнями ВЭФР-А и КДО левого желудочка (r = 0,5, р = 0,0057), а также между пиковыми уровнями ВЭФР-А и индексом конечного систолического объема (КСО) левого желудочка (r = 0,57, р = 0,0016) (рисунок 6, б). Через 6 месяцев индексы КСО и КДО левого желудочка в группе высокой концентрации ВЭФР-А значительно уменьшились, а в группе низкого содержания исследуемого биомаркера значительно увеличились (p < 0,05). Таким образом, данное исследование показало, что уровни ВЭФР-А в плазме максимально повышались на 5–7-й день заболевания, затем постепенно снижались к 28-му дню наблюдения. Различия, отмечаемые в острый период ИМ, больше не присутствовали в хронической фазе заболевания. Также не было никаких значимых различий через 2 года наблюдения (данные не показаны).

n31s3 fig6

Эти данные указывают на то, что чем выше пиковые уровни ВЭФР-А в плазме, тем больше увеличивается объем левого желудочка в подострой фазе ИМ. К тому же, чем выше пиковые уровни ВЭФР-А, тем меньше последующее изменение размера левого желудочка в постинфарктный период (3 месяца) (р < 0,05) [31]. Это не согласуется с данными предыдущего исследования, где не было выявлено никаких различий в концентрации ВЭФР-А в группе с развившимся ремоделированием левого желудочка и без него.

Достаточно интересные открытия сделали японские ученые Kobayashi K. и соавт. (2017) в экспериментальной работе на мышах с индукцией инфаркта миокарда. При исследовании ишемической области вдоль эндокарда обнаружили несколько слоев обратимо поврежденных кардиомиоцитов, которые выжили во время индукции критической ишемии и могут быть восстановлены на протяжении 12 часов. Удивительно, что примитивные сосуды развивались из эндокарда на 3-й день в пределах ишемической зоны и они принимали участие в кровоснабжении пораженного участка миокарда кровью из полости левого желудочка. Полученные данные показывают, что пограничная ишемическая зона наиболее привлекательна для терапии антиапоптическими или ангиогенными факторами на протяжении 12 часов после развития инфаркта миокарда.

Также установлено, что экспрессия ВЭФР-А значительно увеличивается в гипоксической области через 24 часа после индукции ИМ. Экспрессия генов рецептора васкулоэндотелиального фактора роста-2 (ВЭФР-R2) отмечается на ранней стадии ангиогенеза даже в примитивных сосудах эндокарда. Чтобы подтвердить важность передачи сигналов ВЭФР-А – ВЭФР-R2, в эксперименте подавили экспрессию гена ВЭФР-R2 на эндотелиальных клетках примитивных сосудов. Обнаружили, что новые сосуды, развивающиеся из эндокарда, были менее выражены у мышей, у которых были блокированы ВЭФР-R2, по сравнению с таковыми у контрольных мышей через 5 дней после индукции ИМ. Новая система микроциркуляции, которая развивается из эндокарда, сильно зависит от сигнализации ВЭФР-А – ВЭФР-R2.

Полученные результаты показывают, что область вдоль эндокарда, содержащая выжившие кардиомиоциты, является важной мишенью для лечения ИМ методами, которые подавляют апоптоз или индуцируют ангиогенез в ранние сроки развития болезни (до 12 часов от начала) [18].

Результаты вышеупомянутых исследований свидетельствуют о том, что в связи с ишемией и гипоксией у пациентов с ОИМ отмечается повышение плазменной концентрации ВЭФР-А и максимальное значение наблюдается на 5–14-й день заболевания. Этот факт может служить критерием активации компенсаторных и защитных механизмов при развитии острой ишемии миокарда. Однако точные механизмы повышения ВЭФР-А в плазме у больных с ОИМ до конца не изучены. Гипоксия – сильный индуктор экспрессии ВЭФР-А в сердце [21]. Воспаление является еще одним важным фактором активации уровней ВЭФР-А в плазме у пациентов с ОИМ [34]. Soeki Т. и соавт. показали, что концентрация ВЭФР-А значительно повышалась на 7-й день ОИМ в КС по сравнению с группой контроля, и этот факт может свидетельствовать о том, что повышение ВЭФР-А может первоначально быть локальным в зоне критической ишемии, а затем принимать системный характер. Heeschen С. и соавт. в своей работе указали на неблагоприятное прогностическое значение повышенных уровней исследуемого биомаркера, в группе пациентов с высокой плазменной концентрацией ВЭФР-А было отмечено большее количество развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Нужно отметить, что определение биомаркера в данном исследовании проводили до реваскуляризации миокарда. В противоположность этому ряд исследований [15, 25, 31] указывает на увеличение риска развития неблагоприятных событий в группах пациентов, имеющих низкие показатели концентрации ВЭФР-А по истечению периодов от 6 месяцев до 5 лет. Это подтверждает гипотезу о кардиопротекторном эффекте данного биомаркера при ОИМ. Различия в результатах вышеприведенных исследований могут быть связаны со сроками определения ВЭФР-А в сыворотке крови, а также разными проявлениями ИБС (ОИМ с подъемом сегмента ST, ОИМ без подъема сегмента ST, стабильная ИБС), проведением или не проведением реваскуляризации инфаркт-зависимой коронарной артерии. Учитывая многогранность ВЭФР-А, его участие во множестве как физиологических, так и патологических процессов в организме в качестве фактора адаптации, представляется особенно важным его дальнейшее изучение при ОИМ.


Kopytsya MP, Kutia IM, Vyshnevska IR

Department of Prevention and Treatment Urgent Conditions, The Institute of Therapy named after L. T. Malaya of the NAMS of Ukraine, Kharkiv, Ukraine

Vascular endothelial growth factor A role in acute myocardial infarction

SUMMARY. Vascular endothelial growth factor (VEGF) is an important and specifc biomarker for angiogenesis regulation. In patients with acute myocardial infarction increased concentration of this biomarker in the blood has been found. This fact may indicate the activation of angiogenesis in the injured tissue, which contribute to the reduction of the necrosis and improving after infarction myocardial remodeling. However, the review contains the data from numerous studies that presented different point of view in many aspects of biomarkers pathogenesis, as in the initial level of the biomarker in the early period of the disease, and in its prognostic role. An attempt to understand pathogenetic mechanisms complex and the role of VEGF-A in acute myocardial infarction patients was made.

KEYWORDS: acute myocardial infarction, vascular endothelial growth factor A, left ventricle remodeling.


СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

  1. Березин А. Е. Протеины внеклеточного матрикса как биомаркеры васкулярного ремоделирования и кардиоваскулярных клинических исходов / А. Е. Березин // Укр. мед. часопис. – 2015. – № 6(110). – С. 58–64.
  2. Патофізіологічні механізми розвитку і прогресування міокардіальної дисфункції у пацієнтів із гострим інфарктом міокарда / В. П. Іванов, О. В. Щербак, О. Ф. Білонько, В. П. Щербак // Укр. мед. часоп. – 2015. – № 4. – С. 31–37.
  3. Пархоменко А. Н. Новые возможности оценки геометрии сокращения и процессов раннего ремоделирования сердца у больных с острым инфарктом миокарда: двухмерная спеклтрекинг эхокардиография / А. Н. Пархоменко, Я. М. Лутай, А. А. Степура // Український кардіологічний журнал. – 2013. – № 2. – С. 31–39.
  4. Ушаков А. В. Раннее постинфарктное ремоделирование сердца и сывороточные уровни С-реактивного белка, трансформирующего фактора роста β, фактора роста гепатоцитов / А. В. Ушаков, В. И. Садовой, Е. М. Доля // Український кардіологічний журнал. – 2011. – № 6. – С. 44–47.
  5. Angiogenic-induced enhancement of collateral blood flow to ischemic myocardium by vascular endothelial growth factor in dogs / S. Banai, M. T. Jaklitsch, M. Shou, [et al.] // Circulation. – 1994. – Vol. 89. – P. 2183–2189.
  6. Growth factors-loaded stents modifed with hyaluronic acid and heparin for induction of rapid and tight reendothelialization / D. H. Choi, S. N. Kang, S. M Kim, [et al.] // Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. – 2016. – Vol. 141. – P. 602–610. DOI: 10.1016/j.colsurfb.2016.01.028.
  7. Ferrara N. The biology of vascular endothelial growth factor / N. Ferrara, T. Davis-Smyth // Endocr. Rev. – 1997. – Vol. 18. – P. 4–10. DOI: 10.1210/edrv.18.1.0287.
  8. Ferrara N. Molecular and biological properties of VEGF / N. Ferrara // J. Mol. Med. – 1999. – Vol. 77. – P. 527–543.
  9. Low invasive angiogenic therapy for myocardial infarction by retrograde transplantation of mononuclear cells expressing the VEGF gene / K. Hagikura, N. Fukuda, S. Yokoyama, [et al.] // Int J ardiol. – 2010. – Vol. 142. – P. 56– 64. DOI: 10.1016/j.ijcard.2008.12.108.
  10. Prognostic signifcance of angiogenic growth factor serum levels in patients with acute coronary syndromes / C. Heeschen, S. Dimmeler, C. W. Hamm, [et al.] // Circulation. – 2003 – Vol. 107. – P. 524–530.
  11. Intracoronary administration of recombinant human vascular endothelial growth factor to patients with coronary artery disease / T. D. Henry, K. Rocha-Singh, J. M. Isner, [et al.] // Am Heart J. – 2001 – Vol. 142. – P. 872–880. DOI: 10.1067/mhj.2001.118471.
  12. Expression of vascular endothelial growth factor in patients with acute myocardial infarction / Y. Hojo, U. Ikeda, Y. Zhu, [et al.] // J Am Coll Cardiol. – 2000. – Vol. 35. – P. 968–973.
  13. Dual regulation of vascular endothelial growth factor bioavailability by genetic and proteolytic mechanisms / K. A. Houck, D. W. Leung, A. M. Rowland, [et al.] // J. Biol. Chem. – 1992. – Vol. 267(36). – P. 26031–26037.
  14. Vascular endothelial growth factor regulates reendothelialization and neointima formation in a mouse model of arterial injury / R. Hutter, F. E. Carrick, C. Valdiviezo, [et al.] // Circulation. – 2004. – Vol. 110(16). – P. 2430–2435. DOI: 10.1161/01.CIR.0000145120.37891.8A.
  15. Correlation between vascular endothelial growth factor and long term prognosis in patients with acute myocardial infarction / Niu J., Han X., Qi H., [et al.] // Experimental and therapeutic medicine. – 2016. – Vol. 12. – P. 475–479. DOI: 10.3892/etm.2016.3286.
  16. Inverse Relationship between Serum VEGF Levels and Late In-Stent Restenosis of Drug-Eluting Stents / J. Yin, L. Shen, M. Ji, [et al.] // BioMed Research International. – 2017. – Mode to access: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5360953/ DOI: 10.1155/2017/8730271.
  17. Katsaros K. M. An increase of VEGF plasma levels is associated with restenosis of drug-eluting stents / K. M. Katsaros, S. P. Kastl, K. A. Krychtiuk // EuroIntervention. – 2014. – Vol. 10(2). – P. 224– 230. DOI: 10.4244/EIJV10I2A36.
  18. Serum levels of VEGF and basic FGF in the subacute phase of myocardial infarction / A. Kawamoto, H. Kawata, Y. Akai, [et al.] // Int. J. Cardiol. – 1998. – Vol. 67. – P. 47–54.
  19. Angiogenesis-dependent and independent phases of intimal hyperplasia / R. Khurana, Z. Zhuang, S. Bhardwaj, [et al.] // Circulation. – 2004. – Vol. 110(16). – P. 2436–2443. DOI: 10.1161/01.CIR. 0000145138.25577.F1
  20. Dynamics of angiogenesis in ischemic areas of the infarcted heart / K. Kobayashi, K. Maeda, M. Takefuji, [et al.] // Scientifc reports. – 2017. – Vol. 7(1). – Mode to access: https://www.nature.com/ articles/s41598-017-07524-x.pdf DOI:10.1038/s41598-017-07524.
  21. Elevation of vascular endothelial growth factor-A serum levels following acute myocardial infarction. Evidence for its origin and functional signifcance / A. Kranz, C. Rau, M. Kochs, J. Waltenberger // J Mol Cell Cardiol. – 2000. – Vol. 32. – P. 65–72. DOI: 10.1006/jmcc.1999.1062.
  22. The relationship between severity of coronary artery disease and plasma level of vascular endothelial growth factor / Y. Kucukardali, S. Aydogdu, N. Ozmen, [et al.] // Cardiovasc. Revasc. Med. – 2008. – Vol. 9(2). – P. 66–70. DOI: 10.1016/j.carrev.2007.11.005.
  23. Ladoux A. Hypoxia is a strong inducer of vascular endothelial growth factor mRNA expression in the heart / A. Ladoux, C. Frelin // Biochem Biophys Res Commun. – 1993. – Vol. 195. – P. 1005–1010. DOI: 10.1006/bbrc.1993.2144.
  24. Vascular endothelial growth factor and tissue factor in patients with established peripheral artery disease: a link between angiogenesis and thrombogenesis? / A. J. Makin, N. A. Chung, S. H. Silverman, G. Y. Lip // Clin. Sci. (Lond.). – 2003. – Vol. 104(4). – P. 397–404. DOI: 10.1042/CS20020182.
  25. Impact of Low Levels of Vascular Endothelial Growth Factor After Myocardial Infarction on 6-Month Clinical Outcome. / K. Matsudaira, R. Maeda, N. Okumura, [et al.] // Circulation Journal. – 2012. – Vol. 7. – Р. 1509–1516.
  26. The vascular endothelial growth factor (VEGF) isoforms: differential deposition into the subepithelial extracellular matrix and bioactivity of extracellular matrix-bound VEGF / J. E. Park, G. A. Keller, N. Ferrara // J. Mol. Biol. Cell. – 1993. – Vol. 4(12). – P. 1317–1326.
  27. Payne T. R. A relationship between vascular endothelial growth factor, angiogenesis, and cardiac repair after muscle stem cell transplantation into ischemic hearts / T. R. Payne, H. Oshima, M. Okada // J Am Coll Cardiol. – 2007. – Vol. 50. – P. 1677–1684.
  28. Magnetic resonance mapping demonstrates benefts of VEGF-induced myocardial angiogenesis / J. D. Pearlman, M. G. Hibberd, M. L. Chuang, [et al.] // Nat Med. – 1995. – Vol. 1. – P. 1085–1089.
  29. Prognostic Value of VEGF in Patients Submitted to Percutaneous Coronary Intervention / C. Ramos, P. Napoleão, M. Selas, [et al.] // Disease Markers. – 2014. – Vol. 2014. – Mode to access: https://www. hindawi.com/journals/dm/2014/135357/cta/ DOI: 10.1155/2014/135357
  30. Rosengart T. K. Angiogenesis gene therapy: phase I assessment of direct intramyocardial administration of an adenovirus vector expressing VEGF121 cDNA to individuals with clinically signifcant severe coronary artery disease / T. K. Rosengart // Circulation. – 1999. – Vol. 100. – P. 468–474.
  31. Relationship between vascular endothelial growth factor and left ventricular dimension in patients with acute myocardial infarction / H. Shimokawahara, H. Jougasaki, M. Setoguchi, [et al.] // J Cardiol. – 2014. – Vol. 5. – Р. 360–365. DOI:10.1016/j.jjcc.2014.02.017.
  32. Serumhepatocyte growth factor predicts ventricular remodeling following myocardial infarction / T. Soeki, Y. Tamura, H. Shinohara, [et al.] // Circ J. – 2002. – Vol. 66. – P. 1003–1007.
  33. Hepatocyte growth factor and vascular endothelial growth factor in ischemic heart disease / H. Suzuki, M. Murakami, M. Shoji, [et al.] // Coron Artery Dis. – 2003. – Vol. 14. – P. 301–307. DOI: 10.1097/01.mca.0000073431.02845.a1.
  34. The pro- and anti-inflammatory markers in patients with acute myocardial infarction and chronic stable angina / W. Wojakowski, K. Maslankiewicz, A. Ochala, [et al.] // Int J Mol Med. – 2004. – Vol. 14. – P. 317–322.
  35. The prevention of restenosis in vivo with a VEGF gene and paclitaxel co-eluting stent / J. Yang, Y. Zeng, C. Zhang, [et al.] // Biomaterials. – 2013. – Vol. 34(6). – P. 1635–1643. DOI: 10.1016/ j.biomaterials.2012.11.006.
  36. Nanoparticle based delivery of hypoxia-regulated VEGF transgene system combined with myoblast engraftment for myocardial repair / L. Ye, W. Zhang, L. P. Su, [et al.] // Biomaterials. – 2011. – Vol. 32. – P. 2424–2431. DOI: 10.1016/j.biomaterials.2010.12.008.
  37. Early use of granulocyte colony stimulating factor improves survival in a rabbit model of chronicmyo cardial ischemia / Q. Zhao, C. Sun, X. Xu, [et al.] // J Cardiol. – 2013. – Vol. 61. – P. 87–94. DOI: 10.1016/j.jjcc.2012.09.003.

REFERENCES

  1. Berezin AE. [Matricellular proteins as biomarkers of vascular remodelling and cardiovascular clinical outcomes]. Ukrainskyi medychnyi chasopys. 2015;6:58–64. (in Ukrainian).
  2. Ivanov VP, Shcherbak OV, Bilonko ОF, Shcherbak VP. [Pathophysiological mechanisms of development and progression of myocardial dysfunction in patients with acute myocardial infarction]. Ukrainskyi medychnyi chasopys. 2015;4:31–7. (in Ukrainian).
  3. Parkhomenko AN, Lutai YaM, Stepura AA. [New possibilities for assessment of contraction geometry and early heart remodeling in patients with acute myocardial infarction: 2D speckle-tracking echocardiography]. Ukrainskyi kardiolohichnyi zhurnal. 2013;2:31-9. (in Russian).
  4. Ushakov AV, Sadovoi VI, Dolia YeM. [Early postinfarction cardiac remodeling and serum levels of C-reactive protein, transforming growth factor β and hepatocyte growth factor]. Ukrainskyi kardiolohichnyi zhurnal. 2011;2:44–7. (in Russian).
  5. Banai S, Jaklitsch MT, Shou M, Lazarous DF, Scheinowitz M, Biro S, Epstein SE, Unger EF. Angiogenicinduced enhancement of collateral blood flow to ischemic myocardium by vascular endothelial growth factor in dogs. Circulation. 1994;89:2183–9.
  6. Choi DH, Kang SN, Kim SM, Gobaa S, Park BJu, Kim IH, Joung YoK, Han DK. Growth factors-loaded stents modifed with hyaluronic acid and heparin for induction of rapid and tight re-endothelialization. Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. 2016;141:602–10. DOI: 10.1016/j.colsurfb.2016.01.028.
  7. Ferrara N, Davis-Smyth T. The biology of vascular endothelial growth factor. Endocr. Rev. 1997;18: 4–10. DOI: 10.1210/edrv.18.1.0287.
  8. Ferrara N. Molecular and biological properties of VEGF. J. Mol. Med. 1999;77:527–43.
  9. Hagikura K, Fukuda N, Yokoyama S, Yuxin L, Kusumi Y, Matsumoto T, Ikeda Y, Kunimoto S, Takayama T, Jumabay M, Mitsumata M, Saito S, Hirayama A, Mugishima H. Low invasive angiogenic therapy for myocardial infarction by retrograde transplantation of mononuclear cells expressing the VEGF gene. Int J ardiol. 2010;142:56–64. DOI: 10.1016/j.ijcard.2008.12.108.
  10. Heeschen C, Dimmeler S, Hamm CW, Boersma E, Zeiher AM, Simoons ML. Prognostic signif-icance of angiogenic growth factor serum levels in patients with acute coronary syndromes. Circulation. 2003;107:524–30.
  11. Henry TD, Rocha-Singh K, Isner JM, Kereiakes DJ, Giordano FJ, Simons M, Losordo DW, Hendel RC, Bonow RO, Eppler SM, Zioncheck TF, Holmgren EB, McCluskey ER. Intracoronary administration of recombinant human vascular endothelial growth factor to patients with coronary artery disease. Am Heart J. 2001;142:872–80. DOI: 10.1067/mhj.2001.118471.
  12. Hojo Y, Ikeda U, Zhu Y, Okada M, Ueno S, Arakawa H, Fujikawa H, Katsuki T, Shimada K. Expression of vascular endothelial growth factor in patients with acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 2000;35:968–73.
  13. Houck KA, Leung DW, Rowland AM, Winer J, Ferrara N. Dual regulation of vascular endothelial growth factor bioavailability by genetic and proteolytic mechanisms. J. Biol. Chem. 1992;267(36): 26031–7.
  14. Hutter R, Carrick FE, Valdiviezo C, Wolinsky C, Rudge JS, Wiegand SJ, Fuster V, Badimon JJ, Sauter BV. Vascular endothelial growth factor regulates reendothelialization and neointima formation in a mouse model of arterial injury. Circulation. 2004;110(16):2430–5. DOI: 10.1161/01.CIR. 0000145120.37891.8A.
  15. Niu J, Han X, Qi H, Yin J, Zhang Z, Zhang Z. Correlation between vascular endothelial growth factor and long term prognosis in patients with acute myocardial infarction. Experimental and therapeutic medicine. 2016;12:475–9. DOI: 10.3892/etm.2016.3286.
  16. Yin J, Shen L, Ji M, Wu Y, Cai S, Chen J, Zhifeng Y, Ge J. Inverse Relationship between Serum VEGF Levels and Late In-Stent Restenosis of Drug-Eluting Stents. BioMed Research International. 2017;2017: 8730271. DOI.org/10.1155/2017/8730271.
  17. Katsaros KM, Kastl SP, Krychtiuk KA. An increase of VEGF plasma levels is associated with restenosis of drug-eluting stents. EuroIntervention. 2014;10(2):224–20. DOI: 10.4244 / EIJV10I2A36.
  18. Kawamoto A, Kawata H, Akai Y, Katsuyama Y, Takase E, Sasaki Y, Tsujimura S, Sakaguchi Y, Iwano M, Fujimoto S, Hashimoto T, Dohi K. Serum levels of VEGF and basic FGF in the subacute phase of myocardial infarction. Int. J. Cardiol. 1998; 67:47–54.
  19. Khurana R, Zhuang Z, Bhardwaj S, Murakami M, De Muinck E, Yla-Herttuala S, Ferrara N, Martin JF, Zachary I, Simons M. Angiogenesis–dependent and independent phases of intimal hyperplasia. Circulation. 2004;110(16):2436–43. DOI: 10.1161/01.CIR.0000145138.25577.F1.
  20. Kobayashi K, Maeda K, Takefuji M, Kikuchi R, Morishita Y, Hirashima M, Murohara T. Dynamics of angiogenesis in ischemic areas of the infarcted heart. Scientifc reports. 2017;7:7156. DOI:10.1038/ s41598-017-07524.
  21. Kranz A, Rau C, Kochs M, Waltenberger J. Elevation of vascular endothelial growth factor-A serum levels following acute myocardial infarction. Evidence for its origin and functional signifcance. J Mol Cell Cardiol. 2000;32:65–72. DOI: 10.1006/jmcc.1999.1062.
  22. Kucukardali Y, Aydogdu S, Ozmen N, Yonem A, Solmazgul E, Ozyurt M, Cingozbay Y, Aydogdu A. The relationship between severity of coronary artery disease and plasma level of vascular endothelial growth factor. Cardiovasc. Revasc. Med. 2008;9(2);66–70. DOI: 10.1016/j.carrev.2007.11.005.
  23. Ladoux A, Frelin C. Hypoxia is a strong inducer of vascular endothelial growth factor mRNA expression in the heart. Biochem Biophys Res Commun. 1993;195:1005–10. DOI: 10.1006/bbrc. 1993.2144.
  24. Makin AJ, Chung NA, Silverman SH, Lip GY. Vascular endothelial growth factor and tissue factor in patients with established peripheral artery disease: a link between angiogenesis and thrombogenesis? Clin. Sci. (Lond.). 2003;104(4):397–404. DOI: 10.1042/CS20020182.
  25. Matsudaira K, Maeda R, Okumura N, Yoshikawa D, Morita Ya, Mitsuhashi H, Ishii H, Kondo T, Murohara T. Impact of Low Levels of Vascular Endothelial Growth Factor After Myocardial Infarction on 6-Month Clinical Outcome. Circulation Journal. 2012;7:1509–16.
  26. Park JE, Keller GA, Ferrara N. The vascular endothelial growth factor (VEGF) isoforms: differential deposition into the subepithelial extracellular matrix and bioactivity of extracellular matrix-bound VEGF. J. Mol. Biol. Cell. 1993;4(12):1317–26.
  27. Payne TR, Oshima H, Okada M, Momoi N, Tobita K, Keller BB, Peng H, Huard J. A relationship between vascular endothelial growth factor, angiogenesis, and cardiac repair after muscle stem cell transplantation into ischemic hearts. J Am Coll Cardiol. 2007;50:1677–84.
  28. Pearlman JD, Hibberd MG, Chuang ML, Harada K, Lopez JJ, Gladstone SR, Friedman M, Sellke FW. Magnetic resonance mapping demonstrates benefts of VEGF-induced myocardial angiogenesis. Nat Med. 1995;1:1085–9.
  29. Ramos C, Napoleão P, Selas M, Freixo C, Viegas Crespo AM, Mota Carmo M, Ferreira RC, Pinheiro T. Prognostic Value of VEGF in Patients Submitted to Percutaneous Coronary Intervention. Disease Markers. 2014;2014:135357. DOI: 10.1155/2014/135357.
  30. Rosengart TK. Angiogenesis gene therapy: phase I assessment of direct intramyocardial administration of an adenovirus vector expressing VEGF121 cDNA to individuals with clinically signifcant severe coronary artery disease. Circulation. 1999;100:468–74.
  31. Shimokawahara H, Jougasaki H, Setoguchi M, Ichiki T, Sonoda M, Nuruki N, Nakashima H, Murohara T, Tsubouchi H. Relationship between vascular endothelial growth factor and left ventricular dimension in patients with acute myocardial infarction. J Cardiol. 2014;5:360–5. DOI:10.1016/j.jjcc.2014.02.017.
  32. Soeki T, Tamura Y, Shinohara H, Sakabe K, Onose Y, Fukuda N. Serumhepatocyte growth factor predicts ventricular remodeling following myocardial infarction. Circ J. 2002;66:1003–7.
  33. Suzuki H, Murakami M, Shoji M, Iso Y, Kondo T, Shibata M, Ezumi H, Hamazaki Y, Koba S, Katagiri T. Hepatocyte growth factor and vascular endothelial growth factor in ischemic heart disease. Coron Artery Dis. 2003;14:301–7.
  34. Wojakowski W, Maslankiewicz K, Ochala A, Wyderka R, Zuk-Popiolek I, Flak Z, Mroz I, Tendera M. The pro- and anti-inflammatory markers in patients with acute myocardial infarction and chronic stable angina. Int J Mol Med. 2004;14:317–22.
  35. Yang J, Zeng Y, Zhang C, Chen YX, Yang Z, Li Y, Leng X, Kong D, Wei XQ, Sun HF, Song CX. The prevention of restenosis in vivo with a VEGF gene and paclitaxel co-eluting stent. Biomaterials. 2013;34(6):1635–43. DOI: 10.1016/j.biomaterials.2012.11.006.
  36. Ye L, Zhang W, Su LP, Haider HK, Poh KK, Galupo MJ, Songco G, Ge RW, Tan HC, Sim EK. Nanoparticle based delivery of hypoxia-regulated VEGF transgene system combined with myoblast engraftment for myocardial repair. Biomaterials. 2011;32:2424–31. DOI: 10.1016/j.biomaterials.2010. 12.008.
  37. Zhao Q, Sun C, Xu X, Zhou J, Wu Y, Tian Y, Ma A, Liu Z. Early use of granulocyte colony stimulating factor improves survival in a rabbit model of chronicmyo cardial ischemia. J Cardiol. 2013;61:87–94. DOI: 10.1016/j.jjcc.2012.09.003.

Стаття надійшла в редакцію 12.01.2018 р.