Кардиология

Thursday
May 24th

Вход/Регистрация

Проблемні питання фармакотерапії статинами

Печать PDF

УДК 616–008.9–085.272.4:616.1–084

Клекот О. О.


Інформація про автора:
Вінницький національний медичний університет ім. М. І. Пирогова, м. Вінниця, Україна


Резюме. Порушення ліпідного обміну становлять основну причину атеросклерозу та асоційованих з ним захворювань. Препарати статинів – високоефективні засоби первинної та вторинної профілактики серцево-судинних захворювань, що мають високу доказову базу. Без сумніву, це препарати вибору для лікування різних варіантів дисліпідемій. Нині з метою гіполіпідемічної терапії дозволено до використання сім препаратів цієї групи. Однак спільним для всіх представників є лише механізм гіполіпідемічної дії. Препарати відрізняються не тільки за хімічною структурою та фармакокінетичними властивостями, а й за вираженістю впливу на метаболізм ліпідів у межах групи. Саме розуміння фармакокінетики та фармакодинаміки статинів забезпечують правильний вибір препарату з урахуванням його високої ефективності та безпеки при клінічному використанні.

Ключові слова: статини, гіполіпідемічна терапія, фармакокінетика, фармакодинаміка, розувастатин.


ВСТУП

Патологія обміну ліпідів зумовлює високий ризик розвитку атеросклерозу (АС), що безпосередньо доведено численними епідеміологічними дослідженнями. Відповідно до результатів Фремінгемського дослідження, ризик виникнення ішемічної хвороби серця (ІХС) прямо пропорційно залежить від рівня холестерину крові, а смертність від ІХС зростає вдвічі при показниках загального холестерину від 5,2 до 6,5 ммоль/л. Зниження атерогенних фракцій холестерину достовірно зменшує загальну смертність та смертність від серцево-судинних захворювань (ССЗ), ризик розвитку інфарктів та інсультів. Серед препаратів вибору для лікування АС та дисліпідемій сьогодні головну роль відводять статинам. Фармакотерапія статинами призводить до суттєвого зниження ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) і ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ) та до стабілізації самої атеросклеротичної бляшки в просвіті судин. Основний аргумент для призначення цих препаратів – це доведений сприятливий прогноз у пацієнтів високого та дуже високого серцево-судинного ризику.

Цей огляд присвячено висвітленню проблемних питань клінічної фармакології статинів з метою оптимізації комплексних схем фармакотерапії дисліпідемій та АС-асоційованих захворювань.

 

 

ІСТОРІЯ ВІДКРИТТЯ СТАТИНІВ

Відкриття статинів вважають одним з важливих досягнень XX століття поряд з винайденням антибіотиків та саліцилової кислоти. Очевидно, що таке значення препаратів пояснюється їх ефективністю – зниженням серцево-судинної смертності, яка вже століттями займає провідне місце в структурі загальної смертності населення усіх країн світу. Першим препаратом, який знижував рівень холестерину (ХС) на 20–25 % унаслідок пригнічення кінцевого етапу ендогенного синтезу ХС, був трипаранол. Однак його значна токсичність та невисока ефективність стали поштовхом до скринінгового пошуку нових ефективних субстанцій. Лише 1971 року японський дослідник Akira Endo висунув гіпотезу, що деякі продукти життєдіяльності грибів з родини Penicillium містять природні інгібітори синтезу ХС. Після проведених численних експериментів було доведено, що в середовищі культури Penicillium citrinium містився потужний інгібітор синтезу ХС, який пізніше отримав назву компактин. Саме цей препарат вважають родоначальником статинів.

Першим статином, який з’явився на фармацевтичному ринку, був ловастатин, синтезований французькою компанією Merck у 1978 році. Згодом розробили нові природні сполуки – похідні грибів правастатин, симвастатин. Усі інші представники цього класу (аторвастатин, церивастатин, флувастатин, пітавастатин та розувастатин) є винятково синтетичними молекулами.

 

ФАРМАКОЛОГІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА

Слід пам’ятати, що основним ефектом статинів є порушення синтезу ХС, який є необхідним структурним компонентом клітин організму, прекурсором синтезу стероїдних гормонів і метаболітів вітаміну D, складовим елементом жовчних кислот та важливим фактором мієлінізації нервових волокон і розвитку головного мозку. Ці потенційні несприятливі ефекти обмежують використання препаратів у дитячому віці. Більше того, ураховуючи той факт, що всі жиророзчинні вітаміни транспортуються ліпопротеїдами, застосування статинів може зменшити концентрацію транспортних форм та призвести до вітамінодефіциту [1]. Виняток становить розувастатин, який згідно з дослідженням PLUTO рекомендують для базисної фармакотерапії спадкових варіантів гіперхолестеринемій у дітей.

За хімічною будовою всі препарати аналогічні таргетному субстрату 3-гідроксил-3-метилглутарил-коферменту А – редуктази (ГМГ-КoA-редуктази) й представлені у вигляді комплексу гідрофобного кільця та бічних груп, які визначають розчинність препарату та його фармакокінетичні особливості. Ліпофільними молекулами є аторвастатин, флувастатин, ловастатин і симвастатин. Правастатин і розувастатин більш гідрофільні сполуки за рахунок присутності в молекулах полярної гідроксильної та сульфонамідної груп [2, 3].

 

МЕХАНІЗМ ДІЇ

Інгібітори ГМГ-КoA-редуктази працюють за принципом конкурентного пригнічення активності відповідного ферменту в гепатоцитах, який каталізує проміжний етап ендогенного синтезу ХС. Унаслідок блокади ферменту виникає стимуляція експресії рецепторів ліпопротеїдів низької щільності на поверхні гепатоцитів та прискорюється метаболізм ХС, який у них міститься. Таким чином, статини ефективно знижують концентрацію не лише вільного ХС, а й ХС ЛПНЩ, ХС ЛПДНЩ та тригліцеридів плазми крові на тлі підвищення ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ). Існують певні відмінності серед представників статинів щодо особливостей і механізмів зв’язування з активним центром ГМГ-КoA-редуктази. Так, найпотужнішими інгібіторами синтезу ХС вважають аторвастатин і розувастатин, які добре взаємодіють з активним центром ферменту-мішені за рахунок щільних водневих зв’язків, однак розувастатин володіє додатковою унікальною афінністю до субстрату через потужні полярні з’єднання та високу стереоізомеричну відповідність молекули [4]. Висока афінність препарату також зумовлює і повільне відновлення активності ферменту-мішені після елімінації інгібітора. Експериментально доведено, що розувастатин через 7 годин після перорального застосування пригнічує синтез ХС у печінці щурів на 62 %, тоді як аналогічні показники для аторвастатину і симвастатину становлять лише 7 та 13 % відповідно. Гепатоселективність препарату можна пояснити високою гідрофільністю розувастатину.

Окрім гіполіпідемічного ефекту, за даними багатьох досліджень, виявилося, що статини справляють додатковий, так званий плейотропний вплив (стабілізація атеросклеротичної бляшки, покращення функції ендотелію, протизапальна та антиоксидантна активність, антиагрегантна дія), що відіграє важливу комплексну роль у зниженні ризику серцево-судинних ускладнень (ССУ) [5]. Одним з механізмів, який може впливати на стабілізацію атеросклеротичної бляшки є пригнічення секреції металопротеїнази 7-го типу в макрофагах людини. Доведено, що такий вплив характерний лише для аторвастатину та розувастатину у високих дозах [6].

 

ФАРМАКОКІНЕТИКА

З огляду на фармакокінетичні характеристики, група статинів є досить неоднорідною (таблиця 1). Лише два представники – ловастатин і симвастатин належать до проліків, що метаболізуються в печінці до гідроксиактивних метаболітів [1]. Усі інші статини використовуються в активній лікарській формі та не потребують ендогенної активації [7, 8]. Статини досить швидко всмоктуються з шлунково-кишкового тракту (ШКТ) після застосування та досягають пікової концентрації в крові протягом 4 годин. Існують певні відмінності в хронофармакологічному застосуванні різних статинів. Так, для аторвастатину найбільш повне всмоктування відзначається в разі вечірнього використання, тоді як фармакокінетичні властивості розувастатину незмінні протягом доби [9]. Щодо гіполіпідемічної активності обох препаратів, то вони абсолютно ідентичні як у разі приймання вранці, так і ввечері [9, 10].

 

n30s4 fig1

Супутнє споживання їжі справляє неоднаковий вплив на всмоктування статинів. Ловастатин рекомендують приймати разом з їжею для підвищення його біодоступності, тоді як аторвастатин, флувастатин і правастатин доцільно приймати через 2–3 години після їди [11, 12]. Не відзначено жодного впливу їжі на препарати розувастатину та симвастатину [7, 13].

Усі статини добре зв’язуються з білками крові, за винятком правастатину, який циркулює у вільній формі у крові на 50 % прийнятої дози. Його розподіл обмежується також високою гідрофільністю молекули [14]. Завдяки гідрофільним властивостям лише два представники інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази – правастатин і розувастатин – здатні вибірково потрапляти в гепатоцити за допомогою активної транспортної системи в мембрані печінкових клітин [15], тоді як ліпофільні молекули спроможні легко дифундувати через фосфоліпідний шар мембран не лише в гепатоцитах, а й в інших органах, зокрема у м’язах, зумовлюючи токсичні ефекти. Таким чином, обмеження трансмембранного транспорту для гідрофільних статинів може бути одним з напрямів зниження частоти небажаних позапечінкових ефектів.

Для всіх статинів властивий ефект першого проходження через печінку, що пояснює їх досить низьку біодоступність. Лише статини проліки мають достатньо високу ефективність унаслідок утворення активних метаболітів. Унаслідок хімічних перетворень цих статинів утворюються активні речовини, концентрація яких у крові безпосередньо впливає на ступінь пригнічення ГМГ-КoA-редуктази. Найактивнішими метаболітами аторвастатину є 2-гідрокси- та 4-гідрокси-аторвастатин. Симвастатин має декілька активних метаболітів – β-гідрокси-, 6-гідрокси-, 6-гідроксиметил- та 6-екзометиленсимвастатин [16, 17].

Переважна більшість статинів метаболізується ізоферментами родини цитохромів Р450 (CYP450). Найбільше значення в біотрансформації має ізофермент CYP3А4, який бере участь у метаболізмі ловастатину, симвастатину та аторвастатину [18]. Флувастатин метаболізується в основному CYP2С9 [19]. Розувастатин практично не метаболізується в печінці, проте в експериментальних дослідженнях in vitro було доведено, що незначна частка препарату (близько 10 %) має спорідненість до ізоферментів родини цитохромів, здебільшого до CYP2С9 та дещо менше до CYP2С19 і CYP2D6 [20]. Зазначені відмінності між статинами є важливими, беручи до уваги часте застосування комбінованої терапії та високий ризик потенційної взаємодії на етапі біотрансформації. Одночасне застосування ловастатину, симвастатину та аторвастатину з так званими інгібіторами цитохромів (еритроміцин, кларитроміцин, метронідазол, ципрофлоксацин, верапаміл, кетоконазол, флуоксетин, грейпфрутовий сік, алкоголь) може призвести до сповільнення метаболізму інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази, підвищення їх біодоступності та токсичності [21]. Навпаки, комбінація індукторів цитохромів (фенобарбітал, рифампіцин, карбамазепін, дексаметазон, препарати звіробою) із цими статинами сприяє активації процесів метаболізму останніх, зниженню їх біодоступності та гіполіпідемічного ефекту. Правастатин, розувастатин і пітавастатин менш схильні до вказаних варіантів взаємодії та є препаратами вибору в комбінованих схемах фармакотерапії [22].

Ураховуючи все вищевикладене можна стверджувати, що ліпофільні молекули більш схильні до окиснювальних перетворень в організмі із залученням родини CYP450, ніж гідрофільні сполуки. Тому існує високий ризик фармакокінетичної взаємодії на етапі метаболізму ліпофільних статинів із препаратами, які здатні пригнічувати активність окиснювальних ферментів печінки та підвищувати токсичні ефекти статинів. Не варто нехтувати і варіантами генетичного поліморфізму CYP450, залучених у процес біотрансформації статинів, що теж може спричинити небажані реакції.

Основний шлях елімінації статинів – печінковий. Метаболіти препаратів виводяться через ШКТ разом із жовчю, тому функціональний стан гепатобіліарної системи безпосередньо може впливати на статин-індуковані токсичні ефекти, зокрема розвиток міопатій [23]. Лише два представники статинів (правастатин і розувастатин) виводяться переважно в незміненому вигляді та мають подвійний шлях елімінації – печінковий і нирковий. Однак попри це, окремі дослідження вказують на суттєві зміни фармакокінетики правастатину й зростання токсичних ефектів саме в разі порушень функції печінки [11]. Щодо фармакокінетики розувастатину в разі патології печінки, то клінічні спостереження засвідчують невисокий ризик потенційної токсичності в таких випадках [24].

 

ФАРМАКОДИНАМІКА

Статини виявляють високу активність щодо зниження атерогенних фракцій ліпідів, зокрема ХС ЛПНЩ. Існують виражені відмінності гіполіпідемічного ефекту серед представників цього класу. Найпотужнішим препаратом є розувастатин, якому притаманний максимальний рівень зниження ХС ЛПНЩ у дозі 40 мг на добу – 63 %, порівняно з аторвастатином, симвастатином і правастатином у відповідних дозах [25, 26]. Гіполіпідемічна активність статинів має чіткий дозозалежний характер: 10 мг розувастатину знижує рівень ХС ЛПНЩ на 39–47 %, аторвастатину – на 35–42 %, симвастатину – на 28–34 %. Подвоєння дози препарату збільшує його ефективність лише на 6 %, що в клінічній фармакології отримало назву «правило шести».

Згідно з рекомендаціями Американської асоціації серця (AHA) та Американського коледжу кардіології (АСС), для контролю рівня ХС крові з метою зниження серцево-судинного ризику (ССР) запропоновано різні режими статинотерапії залежно від вибору конкретного лікарського засобу та його дози (таблиця 2).

n30s4 fig2

Вибір оптимальної дози статинів залежить від рівня ризику ССУ пацієнта та вихідного рівня ХС ЛПНЩ. При проведенні первинної профілактики (пацієнти з артеріальною гіпертензією (АГ), цукровим діабетом (ЦД), метаболічним синдромом, гіперхолестеринемією та з низьким ССР) ефективними можуть бути симвастатин 20 мг на добу, аторвастатин 10–20 мг на добу, розувастатин 5–10 мг на добу. Високоінтенсивну терапію статинами призначають для вторинної профілактики в разі високого і дуже високого ризику ССУ (стабільна форма ішемічної хвороби серця, ІХС коморбідна з АГ, ЦД, верифікований безсимптомний АС з високими рівнями ХС ЛПНЩ > 6 ммоль/л). Для такої стратегії лікування можуть бути використані аторвастатин 20–40 мг на добу або розувастатин 10–20 мг на добу. За наявності в пацієнтів із ССЗ атеротромботичних ускладнень (гострий коронарний синдром, гострий інфаркт міокарда, гостре порушення мозкового кровообігу, стентування) або спадкових варіантів гіперхолестеринемії доцільно застосовувати максимальні дози найпотужніших статинів – аторвастатину 80 мг на добу або розувастатину 40 мг на добу. Тривалість статинотерапії в пацієнтів високого і дуже високого ризику, особливо за умов вторинної профілактики, проводять довічно, за потреби збільшуючи їх дозу до максимально допустимої. Кінцевими сурогатними точками ефективності терапії є досягнення цільових рівнів ХС ЛПНЩ < 1,8 ммоль/л та рівня С-реактивного білка < 2 мг/дл. Зменшення дози статинів можливе за умови зниження загального ХС крові < 3 ммоль/л. Короткочасні перерви статинотерапії допускаються за необхідності приймання антибіотиків, загострення хронічної патології, що підвищують ризик побічних ефектів. Високі дози статинів не рекомендують у разі порушення функції нирок або печінки, при геморагічному інсульті, міалгіях та міопатіях, підвищеному рівні печінкових трансаміназ більше ніж утричі та пацієнтам віком понад 75 років.

 

ТОКСИЧНІСТЬ

Загалом приймання статинів рідко зумовлює розвиток серйозних небажаних ефектів. Найбільш негативним аспектом фармакотерапії може бути патологія посмугованих скелетних м’язів (міопатія) з розвитком рабдоміолізу. Найнебезпечнішим представником статинів є церивастатин, що був відкликаний з фармацевтичного ринку в 2001 році через розвиток фатальних форм цього небажаного ефекту. Відповідно до статистичних даних частота розвитку міопатій низька і становить один випадок на 1000 пацієнтів. Токсичність статинів має дозозалежний характер та підвищується в пацієнтів з патологією печінки та/або при комбінованому застосуванні з інгібіторами мікросомального окиснення в печінці, що мають спільні метаболічні шляхи зі статинами.

У літературі знайдено декілька повідомлень про статин-індуковану тромбоцитопенію, яка може бути наслідком пригнічення мегакаріоцитарного ростка в кістковому мозку під впливом статинів або результатом імуногенної агресії [27].

Щодо нефротоксичних ефектів, то за результатами дослідження PLANET І та PLANET ІІ найбезпечнішим препаратом вважають аторвастатин, який достовірно довів свій позитивний вплив у вигляді зменшення протеїнурії та збільшення швидкості клубочкової фільтрації у пацієнтів з нефропатією [28], тоді як розувастатин не виявив нефропротекторних властивостей і навіть призводив до погіршення роботи нирок [29].

Азіатські дослідники повідомляли також про статин-асоційовані випадки панкреатиту, особливо на тлі приймання аторвастатину. Відміна препарату чітко асоціювалася з покращенням загального стану та відновленням функції підшлункової залози за умови відсутності інших потенційно небезпечних лікарських засобів [30]. Розвиток гострого панкреатиту може бути класовим побічним ефектом статинів, оскільки описані випадки спостерігалися також на тлі приймання симвастатину, флувастатину, а також правастатину.

 

ПЕРЕВАГИ РОЗУВАСТАТИНУ

Розувастатин відносять до інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази нового покоління з унікальними фармакокінетичними та фармакодинамічними властивостями. Його гідрофільна структура забезпечує високоселективну та тривалу взаємодію з ГМГ-КoA-редуктазою гепатоцитів. Гіполіпідемічна активність препарату досягається мінімальними дозами, що підтверджено експериментально. Крім того, клінічні результати доводять, що розувастатин у дозі 10–80 мг виявляє більшу ефективність порівняно з еквівалентними дозами інших інгібіторів синтезу ХС. Низький рівень метаболічної взаємодії робить його препаратом вибору для включення в багатокомпонентні схеми лікування з коморбідною патологією. Варто зазначити, що особливістю розувастатину є його системна протизапальна активність як складова комплексної фармакотерапії різних варіантів дисліпідемій. Перевагою лікарського засобу також є висока безпека, оскільки індекс проникнення в позапечінкові тканини мінімальний.

 

ПРОБЛЕМНІ ПИТАННЯ ФАРМАКОТЕРАПІЇ СТАТИНАМИ

Відповідно до результатів міжнародних досліджень частота призначень статинів у Європі сьогодні зросла з 32,2 до 88,8 %, проте досягнення кінцевих сурогатних точок ефективності терапії, зокрема зниження ХС ЛПНЩ, спостерігається менше, ніж у половини пацієнтів (рисунок 1). Причинами невисокої ефективності, на думку різних учених, можуть бути: недостатнє всмоктування статинів у ШКТ, неправильний підбір дози в результаті неефективного титрування, супутня неврологічна та ендокринна патологія, гендерні особливості фармакодинаміки та незадовільний комплаєнс у прийманні препаратів [31]. З точки зору клінічної фармакології та клінічної фармації потенціально ефективним шляхом підвищення гіполіпідемічної активності препаратів може бути покращення розчинності молекули статинів для максимального ентерального всмоктування.

Під час створення рецептури будь-якого фармацевтичного засобу важливу роль надають оптимізації активного фармацевтичного інгредієнта (АФІ), який має бути доставлений у певній кількості у відповідний орган для досягнення бажаних результатів.

Отже, важливим фактором успіху для АФІ є його розчинність. Цікавим фактом є те, що розчинність переважної більшості нових лікарських засобів до цього часу постійно знижувалась, але використовуючи різні фармацевтичні добавки можна впливати на фармакокінетику всмоктування.

Молекула розувастатину є гідрофільною сполукою та належить до класу слабких кислот з константою дисоціації pКа менше 6. Розчинність такого АФІ можлива лише за умови зростання цього показника до 8–9. Тому фармацевтичні компанії постійно перебувають в активному пошуку ефективних і безпечних олужнювальних компонентів для похідних слабких кислот з метою підвищення розчинності.

n30s4 fig3

Рисунок 1. Кількість пацієнтів високого кардіоваскулярного ризику, які не досягли цільових рівнів ХС ЛПНЩ (< 1,8 ммоль/л) [31]

Компанія «Dr. Reddy’s» запропонувала новий підхід до вирішення питання підвищення розчинності розувастатину, додавши до АФІ молекулу меглюміну (препарат Редистатин). Меглюмін як функціональний ексипієнт з pКа = 9,6 суттєво підвищує швидкість розчинення препарату в кишечнику. Крім того, сіль розувастатину з меглюміном забезпечує значну фармацевтичну стабільність молекули з високим ступенем безпеки обох компонентів. Меглюмін відповідає всім вимогам та стандартам якості протиіонів органічного походження, не справляє подразнюючого впливу на слизову оболонку шлунка та кишечнику порівняно з іншими представниками цієї категорії фармацевтичних добавок. Таким чином, одним із перспективних напрямів підвищення біодоступності розувастатину є використання високоефективних сполук, що володіють високою ентеральною розчинністю. Представником такої категорії засобів є ефективний та безпечний Редистатин компанії «Dr. Reddy’s Laboratory».



Klekot ОО

Author information
Department of Clinical Pharmacy and Clinical Farmacology, National Pirogov Memorial Medical University, Vinnytsia, Ukraine

Issues concerning statin pharmacotherapy

SUMMARY. Lipid metabolism impairment makes up the essential cause of atherosclerosis and other associated diseases. Statins are considered to be highly efficient primary and secondary prevention medications and have a high evidence base. Undoubtedly, statins are known to be the medications of choice for different dyslipidaemia types treatment. Nowadays, only seven medications of the group are permitted for hypolipidaemic therapy. However, the only common thing for all the medications is the mechanism of hypolipidaemic action. The drugs are different not only in their chemical structure and pharmacokinetic patterns, but also in the influence clarity on lipid metabolism within the group. The statin pharmacokinetics and pharmacodynamics understanding maintains the proper medication choice with the considered high efficacy and clinical usage safety.

KEYWORDS: statins, hypolipidaemic therapy, pharmacokinetics, pharmacodynamics, rosuvastatin.


СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ 

  1. Corsini A, Maggi FM, Catapano AL. Pharmacology of competitive inhibitors of HMG-CoA reductase. Pharmacol. Res. 1995;31:9–27.
  2. McTavish D, Sorkin EM. Pravastatin. A review of its pharmacological properties and therapeutic potential in hypercholesterolaemia. Drugs. 1991;42:65–89.
  3. McTaggart F, Buckett L, Davidson R. Preclinical and clinical pharmacology of Rosuvastatin, a new 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor. Am. J. Cardiol. 2001;87(Suppl. B):28–32.
  4. Istvan ES, Deisenhofer J. Structural mechanism for statin inhibition of HMG-CoA reductase. Science. 2001;292:1160–4.
  5. Clark LT. Treating dyslipidemia with statins: the risk-benefit profile. Am Heart J. 2003;145:387–96.
  6. Furman C, Copin C, Kandoussi M. Rosuvastatin reduces MMP-7 secretion by human monocyte-derived macrophages: potential relevance to atherosclerotic plaque stability. Atherosclerosis. 2004;174:93–8.
  7. Corsini A, Bellosta S, Baetta R, Fumagalli R, Paoletti R, Bernini F. New insights into the pharmacodynamic and pharmacokinetic properties of statins. Pharmacol. Ther. 1999;84:413–28.
  8. Kajinami K, Mabuchi H, Saito Y. NK-104: a novel synthetic HMG-CoA reductase inhibitor. Expert Opin. Investig. Drugs. 2000;9:2653–61.
  9. Martin PD, Mitchell PD, Schneck DW. Pharmacodynamic effects and pharmacokinetics of a new HMG-CoA reductase inhibitor, Rosuvastatin, after morning or evening administration in healthy volunteers. Br. J. Clin. Pharmacol. 2002;54:472–7.
  10. Cilla DD Jr, Gibson DM, Whitfield LR, Sedman AJ. Pharmacodynamic effects and pharmacokinetics of Atorvastatin after administration to normocholesterolemic subjects in the morning and evening. J. Clin. Pharmacol. 1996;36:604–9.
  11. Garnett WR. Interactions with hydroxymethylglutaryl-coenzyme. A reductase inhibitors. Am. J. Health Syst. Pharm. 1995;52:1639–45.
  12. Radulovic LL, Cilla DD, Posvar EL, Sedman AJ, Whitfield LR. Effect of food on the bioavailability of Atorvastatin, an HMG-CoA reductase inhibitor. J. Clin. Pharmacol. 1995;35:990–4.
  13. Davidson MH. Rosuvastatin: a highly efficacious statin for the treatment of dyslipidaemia. Expert Opin. Invest. Drugs. 2002;11:125–41.
  14. Herman RJ. Drug interactions and the statins. CMAJ. 1999;161:1281–6.
  15. Corsini A, BelIosta S, Davidson MH. Pharmacokinetic interactions between statins and fibrates. Am J Cardiol. 2005;96 (Suppl. 9A):44K–49K.
  16. Vickers S, Duncan CA, Vyas KP, Kari PH, Arison B, Prakash SR, Ramjit HG, Pitzenberger SM, Stokker G, Duggan DE. In vitro and in vivo biotransformation of Simvastatin, an inhibitor of HMG CoA reductase. Drug Metab. Dispos. 1990;18:476–83.
  17. Lennernäs H, Fager G. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of the HMG-CoA reductase inhibitors. Clin. Pharmacokinet. 1997;32:403–25.
  18. Bottorff M, Hansten P. Long-term safety of hepatic hydroxymethyl glutaryl coenzyme A reductase inhibitors: the role of metabolism –monograph for physicians. Arch. Intern. Med. 2000;160:2273–80.
  19. Corsini A, Jacobson TA, Ballantyne CM. Fluvastatin: clinical and safety profile. Drugs. 2004;64: 1305–23.
  20. McTaggart F. Comperative pharmacology of rosuvastatin. Atheroscler. 2003;4 (Suppl. 1):9–14. 21. Schachter M. Chemical, pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of statins: an update. Fund Clin Pharm. 2004;19:117–25.
  21. Bolego C, Poli A, CignarelIa A, Catapano AL, Paoletti R. Novel statins: pharmacological and clinical results. Cardiovasc Drugs Ther 2002; 16: 251-7.
  22. Maron DJ, Fazio S, Linton MF. Current perspectives on statins. Circulation. 2000;101:207–13.
  23. Simonson SG, Martin PD, Mitchell P, Schneck DW, Lasseter KC, Warwick MJ. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of Rosuvastatin in subjects with hepatic impairment. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2003;58:669–75.
  24. Jones P, Kafonek S, Laurora I, Hunninghake D. For the CURVES Investigators. Comparative dose efficacy of Atorvastatin versus Simvastatin, Pravastatin, Lovastatin, and Fluvastatin in patients with hypercholesterolaemia. Am. J. Cardiol. 1998;81:582–7.
  25. Jones PH, Davidson MH, Stein EA. The STELLAR Study Group. Comparison of efficacy and safety of Rosuvastatin versus Atorvastatin, Simvastatin, and Pravastatin across doses (STELLAR Trial). Am. J. Cardiol. 2003;92:152–60.
  26. Kenney B, Stack G. Drug-induced thrombocytopenia. Arch Pathol Lab Med. 2009;133:309–14.
  27. de Zeeuw D. Different renal protective effects of atorvastatin and rosuvastatin in diabetic and nondiabetic renal patients with proteinuria. Results of the PLANET trials. Proceedings of the European Renal Association – European Dialysis and Transplant Association Congress; 2010 June 27; Munich, Germany. Munich; 2010.
  28. Keller DM. Atorvastatin Beats Rosuvastatin in Protecting Kidneys in Diabetic and Nondiabetic Patients [Internet]. New York: Medscape [cited 2010 July 2]. Available from: https://www.medscape. com/viewarticle/724583.
  29. Prajapati S, Shah S, Desai C, Desai M, Dikshit RK. Atorvastatin-induced pancreatitis. Indian journal of Pharmacology. 2010;42(5):324–5.
  30. Mitchell S, Roso S, Samuel M, Pladevall-Vila M. Unmet need in the hyperlipidaemia population with high risk of cardiovascular disease: a targeted literature review of observational studies. BMC Cardiovascular Disorders. 2016 April 26;16:1–10. DOI 10.1186/s12872-016-0241-3

Стаття надійшла в редакцію 15.03.2018 р.