Кардиология

Wednesday
Sep 26th

Вход/Регистрация

Реабилитационная технология восстановления здоровья у больных после перенесенного инфаркта миокарда на амбулаторном этапе наблюдения

Печать PDF

Кардиология: от науки к практике. 2018;1(30):9-22. doi: 10.30702/card:sp.2018.03.030/art1 УДК 616.127–005.8–08–039.76

Швед Н. И., Левицкая Л. В.

Информация об авторах:

Кафедра неотложной и экстренной медицинской помощи, ГВУЗ «Тернопольский государственный медицинский университет имени И. Я. Горбачевского», г. Тернополь, Украина

 


Резюме. Обследовано 68 больных мужского пола с верифицированным диагнозом инфаркт миокарда (ИМ) в возрасте от 44 до 73 лет, проходивших вторую фазу реабилитации под наблюдением кардиолога по месту жительства. Все пациенты получали медикаментозное лечение согласно стандартному протоколу. Больные были разделены на 2 репрезентативные группы (возраст, пол, клинические проявления ИМ, функциональный класс по реабилитационной классификации). Группа І, 36 человек, состояла из больных с ИМ, которым проводилось традиционное диспансерное наблюдение. ІІ группу сравнения, 32 человека, составили больные с ИМ, которым проводилось полное трехкомпонентное индивидуальное консультирование с использованием «Дневника программы реабилитации больного с ИМ», состоящего из учебного блока программы реабилитации, рекомендаций по физической активности и психологической поддержки, а также поддерживающей метаболической терапии (мельдоний в дозе 1 г в сутки в два приема на протяжении 6 недель; прием препарата начинали через 3–4 недели после постановки диагноза ИМ). Всем больным анализировали комплаенс (процент выполнения рекомендаций по медикаментозному лечению), определяли объем физической активности с учетом бытовых нагрузок, суточной ходьбы и 6-минутного теста. Проводился анализ клинических данных (наличие и степень стенокардии, одышки, показатели артериального давления и пульса), ЭКГ, эхокардиоскопии (ЭхоКС), липидограммы, гликемии, креатинина крови, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы. Установлено, что проведение полного трехкомпонентного индивидуального консультирования больных с ИМ с использованием «Дневника программы реабилитации больного с ИМ» и курсом метаболической поддерживающей терапии (6-недельный пероральный прием препарата Милдронат® по 500 мг дважды в сутки) значительно улучшает комплаенс по обязательной медикаментозной терапии, модификации стиля жизни, повышает толерантность к физической нагрузке, качество жизни больных, системную и внутрисердечную гемодинамику у таких пациентов.

Ключевые слова: инфаркт миокарда, кардиореабилитация, Милдронат®.


 

Проблема недостаточного использования возможностей кардиореабилитации (КР) является до сих пор актуальной и для США, и для ряда европейских стран – вне зависимости от системы медицинского страхования. Возможность спасти гораздо больше жизней, используя комплекс мероприятий, соответствующий рекомендациям по КР и вторичной профилактике, чем даже при помощи внедрения высокотехнологичных интервенционных методик, убедительно доказана исследованиями последнего десятилетия [2]. Именно поэтому Национальные системы здравоохранения экономически развитых стран мира ищут пути для максимально возможной имплементации кардиореабилитационных программ и максимального охвата ими пациентов. Традиционно кандидатами для КР были пациенты, которые недавно перенесли инфаркт миокарда (ИМ) или аорто-коронарное шунтирование. Однако эта группа в последнее время была расширена за счет больных после коронарного стентирования, пациентов, которым планируется или выполнена трансплантация сердца, которые имеют хроническую сердечную недостаточность со стабильным течением, атеросклероз артерий нижних конечностей с симптомами перемежающейся хромоты, другие формы сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). В современные программы КР могут быть включены пациенты, перенесшие хирургические вмешательства на клапанах сердца, а также больные после острого нарушения мозгового кровообращения или с сахарным диабетом [3].

В Украине сегодня происходит «новое рождение» кардиологической реабилитации. Старые кардиореабилитационные программы не работают не только по причине отсутствия ресурса для их реализации, но и в первую очередь вследствие изменения подходов и методов восстановления здоровья в целом в современной медицине. Революционные технологии реваскуляризации миокарда, восстановление структур сердца с помощью новейших хирургических технологий, имплантация искусственного сердца, пересадка донорского сердца стали реальностью и в нашей стране. Поэтому кардиологическая реабилитация как чрезвычайно мощный восстанавливающий ресурс не только после сложнейших операций на сердце, но и в повседневной практике каждого врача, который сталкивается с пациентом кардиологического профиля, должна проводиться полноценно и на уровне мировых стандартов [2–5]. И если в первую фазу реабилитации (госпитальную или острую) пациент в Украине уже сегодня получает квалифицированное консультирование и наблюдение в плане полноценного восстановления здоровья, то амбулаторная (подострая, вторая фаза) пока остается без должного внимания.

 

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить возможности повышения эффективности реабилитации у больных, перенесших острый инфаркт миокарда, на амбулаторном этапе наблюдения (вторая фаза кардиореабилитации).

 

 

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Обследовано 68 больных мужского пола, перенесших ИМ, не реваскуляризированных по причине позднего обращения за медицинской помощью, которые проходили II этап реабилитации под наблюдением кардиолога по месту жительства и получали рекомендации по модификации образа жизни и физической активности. Медикаментозное лечение проводили согласно стандартному протоколу [1]. Консультирование по физической активности, обучение пациентов регулированию индивидуальных факторов риска и поддержанию максимального комплаенса по обязательной медикаментозной терапии (двойная антитромботическая терапия, статины, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или блокаторы ангиотензиновых рецепторов, β-адреноблокаторы) проводились при выписке из кардиологической клиники и/или через 2–3 недели после нее. Больные были разделены на две репрезентативные группы (возраст, пол, клинические проявления ИМ, функциональный класс по реабилитационной классификации). Группа І, 36 человек, состояла из больных c ИМ, которым проводилось традиционное диспансерное наблюдение. Группу ІІ, 32 пациента, составили больные c ИМ, которым проводилось полное трехкомпонентное индивидуальное консультирование с включением учебного блока программы реабилитации по модификации стиля жизни, рекомендаций по физической активности, психологической поддержке («Дневник программы реабилитации больного с ИМ») [4–6], а также 6-недельного перорального приема препарата Милдронат® по 500 мг дважды в сутки (таблицы 1, 2). Прием препарата начинали через 3–4 недели после постановки диагноза ИМ.

n30s1 table 1

n30s1 table 2

Всем больным анализировали комплаенс (процент выполнения рекомендаций по модификации стиля жизни и медикаментозному лечению), учитывали объем физической активности: бытовые нагрузки, суточную ходьбу (СХ), а также тест с 6-минутной ходьбой (ТШХ) в начале и в конце второй фазы реабилитации (таблица 3). Проводился анализ клинических данных (наличие и степень стенокардии, одышки, показатели артериального давления (АД) и пульса), ЭКГ, липидограммы, гликемии, креатинина крови, аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ). Основные параметры внутрисердечной гемодинамики оценивали при выполнении эхокардиоскопичного исследования. Проводился также контроль диетических рекомендаций и социальной активности пациентов (таблицы 4, 5). Основные компоненты программы и рекомендации для больного отображались в «Дневнике программы реабилитации больного с ИМ» при каждом визите пациента [6].

n30s1 table 34

n30s1 table 5

Статистический анализ результатов исследования выполнялся с помощью методов вариационной статистики в программе StatSoft «Statistica» V.6.0 [7] и включал в себя оценку характера распределения для каждого из вариационных рядов по Шапиро – Уилку, средних значений для каждого изучаемого признака, ошибки среднего арифметического. Достоверность разницы значений между независимыми количественными показателями определялась с помощью t-критерия Стьюдента с пороговой величиной вероятности ошибки для статистически значимой разницы на уровне 0,05.

 

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

На протяжении всего периода наблюдения (6 недель от момента первого посещения кардиолога в поликлинике) у всех обследуемых больных существенно улучшилось самочувствие: уменьшились одышка, количество приступов стенокардии, появилось субъективное ощущение повышения переносимости физических нагрузок. К окончанию периода наблюдения 91,67 % больных I группы достигли V–VІ ступени двигательной активности и выполнения комплекса лечебной физической культуры № 6 на 80–100 %. Среднее значение ТШХ в этой группе составило 264,32 ± 22,71 м, СХ – 3472,77 ± 258,30 шагов. К этому же периоду 93,75 % пациентов II группы достигли более высокой (VI–VII) ступени двигательной активности, продемонстрировав при этом достоверно большую дистанцию ТШХ – 374,40 ± 22,14 м, СХ – 6301,93 ± 309,52 шагов (таблица 6).

n30s1 table 6

У 69,44 % больных І группы было достигнуто целевых уровней АД и у 54,84 % – уровня ЧСС против 87,50 % и 90,63 % во II группе. Степень комплаенса по выполнению рекомендаций медикаментозного лечения составлял в первой группе 61,11 %, а во второй – 81,25 % (рисунок 1).

n30s1 fig 1

 

Отмечено тенденцию нормализации систолической функции у больных ІІ группы по сравнению с І группой, причем один из основных показателей систолической функции желудочка (конечный диастолический объем) достоверно отличался как между группами сравнения, так и в сравнении исходных показателей с показателями после проведения реабилитационного периода (рисунок 2).

Показатели диастолической функции левого желудочка у пациентов обеих групп различались недостоверно (рисунок 3).

n30s1 fig 2

n30s1 fig 3

В процессе анализа полученных данных было установлено несомненное преимущество трехкомпонентной индивидуализированной программы реабилитации, включающей контроль рекомендуемых физических нагрузок, социальной активности, диетических рекомендаций, а также курсовое лечение препаратом Милдронат®, в сравнении с традиционным комплексом восстановительного лечения послеинфарктных больных. Следует отметить, что доказательная база эффективности и безопасности физических тренировок на амбулаторном этапе реабилитации больных, перенесших ИМ, на сегодня огромна [8–12]. На порядке дня мировой медицинской науки стоит уточнение форм и методов физических компонентов реабилитации, их дозировок и сочетание с медикаментозной терапией. Причем последняя должна не только снижать сердечно-сосудистую смертность в целом, но и благоприятно влиять на течение ССЗ, улучшать качество жизни пациентов. Представляется очевидным, что Милдронат® как один из наиболее применяемых метаболических препаратов с доказанной эффективностью именно у больных кардиологического профиля является очень перспективным в плане повышения эффективности реабилитационных резервов организма пациентов, перенесших инфаркт миокарда [13–15].

Милдронат® (мельдоний) принадлежит к группе так называемых цитопротекторов – антигипоксантов, обеспечивающих защиту и энергоснабжение различных клеток организма в условиях ишемии и повышенной нагрузки. Препарат является структурным аналогом гамма-бутиробетаина (ГББ) и конкурентным ингибитором ГББ-гидроксилазы – последнего фермента в цепи биосинтеза карнитина в организме человека и животных. Вследствие этого он обратимо снижает концентрацию карнитина как в плазме крови, так и в цитозоле и митохондриальном матриксе [16]. Ограниченная доступность карнитина в цитозоле уменьшает скорость активации и транспорта длинноцепочечных жирных кислот к месту их окисления в митохондриях. Таким образом, в условиях ишемии мельдоний замедляет скорость проникновения и накопления длинноцепочечных жирных кислот в митохондриях, предотвращая блокаду транспорта АТФ из митохондрий в цитозоль, а также препятствуя нарушению целостности митохондриальных мембран из-за разрушающих свойств активированных жирных кислот (ацилкарнитина и ацилкоэнзима А). Как следствие, концентрация жирных кислот в цитозоле увеличивается, что является сигналом включения альтернативного пути производства энергии путем аэробного гликолиза. Установлено, что мельдоний также повышает чувствительность инсулинового рецептора к инсулину, стимулируя захват глюкозы [17], повышая ее доступность для включения в процессы производства энергии.

Одновременно мельдоний активирует два наиболее важных фермента аэробного гликолиза – гексокиназу и пируватдегидрогеназу, которые вовлекают образовавшийся из сахаров пируват в цикл Кребса, предотвращая образование лактата. Причем под влиянием мельдония не только повышается активность этих ферментов, но и индуцируется их биосинтез. Таким образом, мельдоний «тренирует» клетки для использования глюкозы в условиях ишемии, демонстрируя эффект прекондиционирования. Феномен прекондиционирования определяется как «улучшение способности сердца переносить продолжительные ишемические периоды в результате применения тактики кратковременных эпизодов ограничения кровоснабжения». Такие эпизоды ограничения кровотока позволяют клеткам регулировать работу собственных ферментных и рецепторных систем во время длительных периодов ишемии и восстановления функции при реперфузии, «обучая» клетки выживать в этих условиях и уменьшая риск их повреждения при повторной ишемизации, например, при стенокардии напряжения. Своеобразное фармакологическое прекондиционирование обеспечивает более стабильный энергетический обмен в условиях внезапной ишемии [18, 19]

В нескольких исследованиях показано, что использование препарата Милдронат® защищает миокард от ишемии-реперфузии у здоровых и диабетических крыс [20–22] посредством уменьшения метаболизма жирных кислот и усиления процессов гликолиза [23]. Кроме того, в качестве так называемого «метаболического модулятора» мельдоний стимулирует синтез ГББ, который проявляет кардиопротекторную активность, активируя NO-синтетазу и ослабляя эндотелиальную дисфункцию в экспериментальных моделях гипертонии и атеросклероза, а также защищает саркоплазматический ретикулум миокарда от повреждения при инфаркте миокарда [24].

Мельдоний был одобрен для клинического применения у пациентов со стабильной стенокардией, поскольку целый ряд клинических испытаний, в которых этот препарат был исследован в плане эффективности лечения ишемии миокарда и ее последствий, показал, что его использование достоверно влияет на уменьшение резидуальной ишемии миокарда, улучшение систолической функции желудочков сердца, уменьшение степени гипертрофии и дилатации миокарда, снижает повышенное давление в легочной артерии, периферическое сосудистое сопротивление, улучшает устойчивость к стрессу и, в конечном счете, значительно повышает качество жизни пациентов [25–31]. Системный анализ существующей на сегодня научной базы по фармакологическим и клиническим эффектам мельдония (Милдронат®), проведенный немецкими учеными в 2016 году, подтвердил безопасность и эффективность использования препарата в комплексном лечении больных с ССЗ [32].

 

ВЫВОДЫ

1. Кардиореабилитационный комплекс, включающий полное трехкомпонентное индивидуальное консультирование больных с ИМ, использование «Дневника программы реабилитации больного с ИМ» и 6-недельный пероральный прием препарата Милдронат® по 500 мг дважды в сутки, значительно улучшает комплаенс по обязательной медикаментозной терапии, модификации стиля жизни, повышает толерантность к физической нагрузке, системную и внутрисердечную гемодинамику, а также качество жизни у таких пациентов.

2. Включение препарата Милдронат® (пероральный двукратный прием по 500 мг на протяжении 6 недель) в комплекс восстановительного лечения больных после перенесенного ИМ на амбулаторном этапе наблюдения увеличивает эффективность реабилитации, способствует более быстрому восстановлению всех компонентов здоровья.

 


 

Shved MI, Levytska LV.

Author information

Department of Urgent and Emergency Medical Care I. Horbachevsky Ternopil State Medical University, Ternopil, Ukraine

Rehabilitation technology for health restoring in patients after myocardial infarction at outpatient observation stage

ABSTRACT. 68 male patients with a verified diagnosis of myocardial infarction (MI), aged 44–73 years, undergoing a second rehabilitation phase under the supervision of a cardiologist at the place of residence were examined. All the patients received drug therapy according to the standard protocol. Patients were divided into 2 representative groups (age, clinical MI manifestations, functional class according to rehabilitative classification). The first group, involving 36 people, consisted of patients with MI who underwent traditional dispensary observation. The second comparison group, involving 32 people, consisted of patients with MI who obtained full three-component individual consultation using “The Diary of MI Patient Rehabilitation Program”, which included instructional section of the rehabilitation program, recommendations for physical activity, psychological support, and supporting metabolic therapy, – meldonium (Mildronate®) in dose of 0.5 g taken twice per day for 6 weeks. All the patients were examined for compliance (drug therapy percentage recommendations which were followed by the patients), physical activity volume with routine physical exertion account, daily walking, and a six-minute walk distance was taken into consideration. The clinical data analysis (angina pectoris presence and it’s degree, dyspnoea, blood pressure and pulse parameters), ECG, echocardiography, lipidograms, glycaemia, blood creatinine, ALT, AST was performed. It was established that the full three-component individual myocardial infarction patients consultation with “The Diary of MI Patient Rehabilitation Program” usage and the metabolic maintenance therapy course (6 weeks of meldonium therapy taken orally at a dose of 500 mg two times per day) significantly improves the compliance of mandatory drug therapy and lifestyle changes, increases the tolerance to physical activity, patient’s life quality, systemic and intracardiac haemodynamics in such patients.

KEYWORDS: myocardial infarction, cardiac rehabilitation, Mildronate®.


СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

REFERENCES

  1. Ibanez B, James S, Agewall S, Antunes MJ, Bucciarelli-Ducci C, Bueno H, Caforio ALP, Crea F, Goudevenos JA, Halvorsen S, Hindricks G, Kastrati A, Lenzen MJ, Prescott E, Roff M, Valgimigli M, Varenhorst C, Vranckx P, Widimský P; ESC Scientifc Document Group. 2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal. 2018;39(2):119–77. doi: 10.1093/eurheartj/ehx393.
  2. Betell H, Levin R, Dalal H. Cardiac rehabilitation in the United Kingdom. Heart. 2009;95(4):271–5. doi: 10.1136/hrt.2007.134338.
  3. Leon AS, Franklin BA, Costa F, Balady GJ, Berra KA, Stewart KJ, Thompson PD, Williams MA, Lauer MS; American Heart Association; Council on Clinical Cardiology (Subcommittee on Exercise, Cardiac Rehabilitation, and Prevention); Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism (Subcommittee on Physical Activity); American Association of Cardiovascular and Pulmonary Rehabilitation. Cardiac rehabilitation and secondary prevention of coronary heart disease: an American Heart Association scientific statement from the Council on Clinical Cardiology (Subcommittee on Exercise, Cardiac Rehabilitation, and Prevention) and the Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism (Subcommittee on Physical Activity), in collaboration with the American Association of Cardiovascular and Pulmonary Rehabilitation. Circulation. 2005;111:369–76. doi: 10.1161/01.CIR.0000151788.08740.5C.
  4. Shved MI, Levytska LV. [Modern strategies for treatment and rehabilitation of patients with myocardial infarction]. Kyiv: Medknyha; 2015. (in Ukrainian).
  5. Shved MI, Levytska LV. [Modern technologies and methods of cardiac rehabilitation]. Kyiv: Medknyha; 2016. (in Ukrainian).
  6. Shved MI, Levytska LV. [Diary of a program for the rehabilitation of a patient with acute coronary syndrome]. Kyiv: Medknyha; 2017. (in Ukrainian).
  7. Mintser OP, Voronenko YuV, Vlasov VV. Treatment of clinical and experimental data in medicine. In: Mintser OP, editor. [Information Technology in Healthcare and Practical Medicine]. 5th ed. Kyiv: Vyscha shkola; 2003. 350 p. (in Ukrainian).
  8. Lavie CJ, Thomas RJ, Squires RW, Allison TG, Milani RV. Exercise training and cardiac rehabilitation in primary and secondary prevention of coronary heart disease. Mayo Clin. Proc. 2009;84:373–83. doi: 10.1016/S0025-6196(11)60548-X
  9. Taylor RS, Brown A, Ebrahim S, Jolliffe J, Noorani H, Rees K, Skidmore B, Stone JA, Thompson DR, Oldridge N. Exercise-based rehabilitation for patients with coronary heart disease: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Am. J. Med. 2004;116:682–92. doi: 10.1016/j.amjmed. 2004.01.009.
  10. Suaya JA, Stason WB, Ades PA, Normand SL, Shepard DS. Cardiac rehabilitation and survival in older coronary patients. J. Am. Coll. Cardiol. 2009;54:25–33.
  11. Stewart KJ, Badenhop D, Brubaker PH, Keteyian SJ, King M. Cardiac rehabilitation following percutaneous revascularization, heart transplant, heart valve surgery, and for chronic heart failure. Chest. 2003;123:2104–11.
  12. Shved NI, Tsuglevich LV, Kirichok IB, Levitskaya LV, Boyko TV, Kitsak YaM. [Features of cardiac rehabilitation and correction of systolic-diastolic function and heart rate variability in patients with acute coronary syndrome with coronary artery revascularization]. Georgian Medical News. 2017;4(265): 46–53. (in Russian).
  13. Kutishenko NP, Dmitrieva NA, Lukina YV, Kozireva MP, Semyonova YE, Deev AD, Martsevich SY. Influence of mildronate on efficiency of antianginal therapy in patients with stable burden angina. Rational Pharmacother. Cardiol. 2005;2:37–42. doi: http://dx.doi.org/10.20996/1819-6446-2005-1-2- 37-42.
  14. Skarda I. The antiarrhythmic effectiveness of Mildronate in the treatment of congestive heart failure [abstract]. Conference proceedings of the 3rd Biennial international symposium; 1996 May; Klaipeda, Lithuania. p. 34–5.
  15. Skarda I, Klincare D, Dzerve V, Vitols A, Kukulis I, Kalnins U, Karpov R, Koshelskaya O, Semyonova S, Matveja L, Kalvins I. Modulation of myocardial energy metabolism with mildronate: An effective approach in the treatment of chronic heart failure. Proceedings of the Latvian Academy of Sciences Section B Natural Exact & Applied Sciences. 2001;55(2–3):73–9.
  16. Dambrova M, Makrecka-Kuka M, Vilskersts R, Makarova E, Kuka J, Liepinsh E. Pharmacological effects of meldonium: Biochemical mechanisms and biomarkers of cardiometabolic activity. Pharmacol Res 2016 Nov;113(Pt B):771–80.
  17. Liepinsh E, Skapare E, Svalbe B, Makrecka M, Cirule H, Dambrova M. Anti-diabetic effects of mildronate alone or in combination with metformin in obese Zucker rats. Eur J Pharmacol. 2011;658 (2–3):277–83. doi: 10.1016/j.ejphar.2011.02.019.
  18. Aoyagi T, Sugiura S, Eto Y, Yonekura K, Matsumoto A, Yokoyama I, Kobayakawa N, Omata M, Kirimoto T, Hayashi Y, Momomura S. Inhibition of carnitine synthesis protects against left ventricular dysfunction in rats with myocardial ischemia. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1997 Oct;30(4):468–74.
  19. Spaniol M, Brooks H, Auer L, Zimmermann A, Solioz M, Stieger B, Krähenbühl S. Development and characterization of an animal model of carnitine deficiency. Eur. J. Biochem. 2001;268:1876–87.
  20. Vilskersts R, Kuka J, Svalbe B, Cirule H, Liepinsh E, Grinberga S, Kalvinsh I, Dambrova M. Administration of L-carnitine and mildronate improves endothelial function and decreases mortality in hypertensive Dahl rats. Pharmacol Rep. 2011;63:752–62.
  21. Nakano M, Kirimoto T, Asaka N, Hayashi Y, Kanno T, Miyake H, Matsuura N. Beneficial effects of MET-88 on left ventricular dysfunction and hypertrophy with volume overload in rats. Fundam Clin Pharmacol. 1999;13:521–6.
  22. Hayashi Y, Kirimoto T, Asaka N, Nakano M, Tajima K, Miyake H, Matsuura N. Beneficial effects of MET-88, a gamma-butyrobetaine hydroxylase inhibitor in rats with heart failure following myocardial infarction. Eur J Pharmacol. 2000;395:217–24.
  23. Dambrova M, Liepinsh E, Kalvinsh I. Mildronate: cardioprotective action through carnitine-lowering effect. Trends Cardiovasc Med. 2002;12:275–9.
  24. Vilskersts R, Liepinsh E, Mateuszuk L, Grinberga S, Kalvinsh I, Chlopicki S, Dambrova M. Mildronate, a regulator of energy metabolism, reduces atherosclerosis in apoE/LDLR-/-mice. Pharmacology. 2009; 83:287–93. doi: 10.1159/000210015.
  25. Dzerve V, Matisone D, Kukulis I, Romanova J, Putane L, Grabauskienė V, Skarda I, Berzina D, Strautmanis J. Mildronate improves peripheral circulation in patients with chronic heart failure: results of clinical trial (the frst report). Seminars in Cardiology. 2005;11:56–64.
  26. Dzerve V, Matisone D, Pozdnyakov Y, Oganov R. Mildronate improves the exercise tolerance in patients with stable angina results of a long term clinical trial. Sem Cardiol. 2010;16:3.
  27. Dzerve V. A dose-dependent improvement in exercise tolerance in patients with stable angina treated with mildronate: a clinical trial “MILSS I”. Medicina (Kaunas). 2011;47:544–51.
  28. Sergienko IV, Bugriy ME, Balahonova TV, Tkachev GA, Sergienko VB. The possibility of usage of metabolic correction therapy in patients with ischemic heart disease and heart failure. Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2007;3(4):25–31. doi:10.20996/1819-6446-2007-3-4-25-31.
  29. Sesti C, Simkhovich BZ, Kalvinsh I, Kloner RA. Mildronate, a novel fatty acid oxidation inhibitor and antianginal agent, reduces myocardial infarct size without affecting hemodynamics. J Cardiovasc Pharmacol. 2006;47:493–9. doi: 10.1097/01.fjc.0000211732.76668.d2.
  30. Teplyakov AT, Sankevitch TV, Stepatcheva TA, Mamchur SE. [The use of fatty acid beta-oxidation inhibitor mildronate as monotherapy or in combination with atenolol in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction]. Kardiologiia. 2003;43:15–18. (in Russian).
  31. Tsverava MD. Influence of mildronat on left ventricular systolic, diastolic functional parameters, pulmonary arterial flow and systolic dyssynchrony in patients with congestive heart failure. Georgian Med News. 2013;218:34–40.
  32. Schobersberger W, Dünnwald T, Gmeiner G, Blank C. Story behind meldonium-from pharmacology to performance enhancement: a narrative review. Br J Sports Med. 2017 Jan;51(1):22–5. doi: 10.1136/ bjsports-2016-096357.

Стаття надійшла в редакцію 23.01.2018 р.