Кардиология

Wednesday
May 22nd

Вход/Регистрация

Артериальная гипертензия и почки. Подходы к лечению артериальной гипертензии у пациентов с гипертензивной нефропатией

Печать PDF

УДК 616.12-008.331.1+616.61

 

Купчинская Е. Г.


Информация об авторе:
ГУ «ННЦ “Институт кардиологии имени академика Н. Д. Стражеско” Национальной академии медицинских наук Украины», г. Киев, Украина


Резюме. В статье изложены данные о роли ренин-ангиотензиновой системы в развитии артериальной гипертензии и нефропатии. Приведены данные об информативности основных показателей, характеризующих функцию почек, их влиянии на пациентов и прогноз, формулы расчета клиренса креатинина и скорости клубочковой фильтрации. Дана характеристика основных групп антигипертензивных препаратов, используемых в лечении пациентов с артериальной гипертензией и нефропатией с учетом функции почек. Изложены сведения относительно подходов к комбинированной терапии таких больных.

Ключевые слова: артериальная гипертензия, гипертензивная нефропатия, антигипертензивная терапия.


СВЯЗЬ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ И НЕФРОПАТИИ

Трудно переоценить влияние артериальной гипертензии (АГ) на качество жизни и прогноз для пациентов. Обусловлено это как распространенностью заболевания, так и его влиянием на состояние так называемых органов-мишеней – сердца, почек, сосудов, головного мозга, поражение которых наряду с повышенным артериальным давлением (АД) негативно сказывается на течении заболевания, развитии осложнений, в том числе фатальных. Почки участвуют в регуляции АД, влияя на объем и распределение циркулирующей жидкости, тонус сосудов. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) зависит от уровня давления в приносящей артериоле. В почке секретируется ренин – гормон, лежащий в основе функционирования ренин-ангиотензиновой системы (РАС). В ее мозговом веществе вырабатываются простагландины Е2 и I12, обладающие вазодилатирующим действием. В то же время повышение системного АД существенно влияет на функциональное состояние почек, приводя к развитию внутриклубочковой гипертензии, механическому повреждению клубочковых капилляров, склерозированию прегломерулярных сосудов, гиперфильтрации [37].

Болезнь может быть как первичной (эссенциальная АГ – гипертоническая болезнь), так и вторичной, развивающейся на фоне заболеваний почек (гломерулонефрита, пиелонефрита и других – нефрогенная АГ), почечных сосудов (фибромускулярной дисплазии, атеросклеротического поражения артерий почек – вазоренальная АГ), эндокринной системы и т. д. Эссенциальная АГ (гипертоническая болезнь) предшествует развитию патологии почек, являясь ее причиной. В этом случае говорят о первичной гипертензивной нефропатии. То есть АГ может быть как причиной, так и следствием заболевания почек. Сегодня у большинства пациентов с АГ (80–95 %) диагностируется эссенциальная гипертензия. Частота АГ у лиц с заболеваниями почек достигает 30–100 %: при сахарном диабете (СД), диабетической нефропатии – 30–64 %, при тубулоинтерстициальных заболеваниях почек – 62 %, при поражении клубочков – 85 %, при поликистозе почек – 87 %, а при заболеваниях, обусловленных поражением сосудов почек, – 100 %, являясь независимым фактором риска прогрессирования не только нефропатии, но и сердечно-сосудистой патологии. Таким образом, между АГ и заболеваниями почек существует тесная взаимосвязь, образующая порочный круг [39]. Важная роль в этом процессе принадлежит РАС, преимущественно локальной (тканевой), чрезмерная активация которой стимулирует пролиферацию кардиомиоцитов, гладкомышечных клеток сосудов, дисфункцию эндотелия, приводя к спазму гладкомышечных клеток сосудов и сужению просвета артерий, констрикции эфферентных артериол почек с развитием клубочковой гипертензии, гиперфильтрации, нарушения проницаемости клубочковых капилляров. Ангиотензин-II (АТ-II), активируя выработку альдостерона, снижает экскрецию натрия и провоцирует процессы воспаления, фиброза и оксидативного стресса. Это приводит к развитию и прогрессированию АГ, ремоделированию и гипертрофии левого желудочка сердца, нарушениям его диастолической и систолической функции, ремоделированию сосудистой стенки, нефропатии [12, 18].

 

ВЛИЯНИЕ НЕФРОПАТИИ НА ПРОГНОЗ ПАЦИЕНТОВ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

Поражение органов-мишеней (сердца, сосудов, почек) при АГ взаимосвязано. По данным исследования MRFIT (1990), снижение функции почек в течение пяти лет отмечается у трети пациентов с АГ. В исследовании LIFE среди больных с АГ высокого риска увеличение экскреции альбумина ассоциировалось с ремоделированием и гипертрофией левого желудочка [33]. По данным того же исследования, наличие альбуминурии у пациентов с АГ и гипертрофией левого желудочка увеличивало риск развития кардиоваскулярных событий, а ее уменьшение под влиянием лозартана сопровождалось улучшением прогноза пациентов. Связь выраженности протеинурии с развитием сердечно-сосудистых осложнений и смерти пациентов с эссенциальной гипертензией выявлена и в исследовании Segura J. с соавторами [42]. Согласно результатам проведенного в Греции исследования снижение СКФ до 15–59 мл/мин/1,73 м2 ассоциировалось с увеличением общей смертности и сердечно-сосудистых осложнений на 66 % (после поправки на исходный сердечно-сосудистый риск) и не зависело от гипертрофии левого желудочка [45]. В ряде исследований обнаружена четкая ассоциация между развитием сердечно-сосудистых событий, сердечной недостаточностью и смертью с одной стороны и маркерами нарушения функции почек, почечной недостаточностью с другой [2, 20]. Gо A. S. с соавторами (2004) обнаружили линейную связь между СКФ и частотой развития сердечно-сосудистых осложнений среди пациентов с низким риском развития сердечно-сосудистых событий [20]. Снижение СКФ у перенесших инфаркт миокарда пациентов негативно сказывалось на их дальнейшем прогнозе (Anavekar N. и соавторы, 2004). У лиц с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) даже начальные, клинически невыраженные нарушения функционального состояния почек являются независимыми факторами риска развития сердечно-сосудистых осложнений и смерти [41]. Имеются убедительные данные о том, что снижение СКФ негативно влияет на прогноз для пациентов с хронической сердечной недостаточностью, а сердечная недостаточность может способствовать ухудшению функции почек (Шутов А. М. и соавторы, 2008, 2010). У пациентов с умеренной и тяжелой АГ при отсутствии адекватной терапии снижение СКФ может составлять 10–12 мл/мин/год. Относительный риск развития терминальной стадии почечной недостаточности у пациентов с АГ в 20 раз выше, чем у лиц с нормальными значениями АД (Klag M. J. с соавторами, 1996). Мета-анализ 21 исследования, в которых изучали соотношение альбумина к креатинину (А/К) или уровень протеинурии (общее количество более миллиона восьмисот тысяч лиц) показал, что СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 и соотношение А/К от 1,1 мг/ммоль (10 мг/г) являются независимыми предикторами риска смерти в общей популяции, а также точными критериями оценки риска смерти и определения стадии хронической болезни почек (ХБП) [14].

Негативное влияние поражения почек на прогноз пациентов с АГ обусловливает важность своевременного их выявления, а также проведение лечения, направленного на регресс выявленных нарушений или замедление их прогрессирования. К основным факторам риска поражения почек у пациентов с АГ относят значительное повышение АД (особенно систолического), пожилой возраст, курение, нарушение толерантности к глюкозе, наличие протеинурии, негроидную расу.

 

ПРИЗНАКИ ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК

Ранним признаком поражения почек является микроальбуминурия (МАУ). Под этим термином подразумевают экскрецию альбумина с мочой в количестве 30–299 мг/сутки или скорость экскреции альбумина – 20–199 мкг/минуту [48]. Значения суточной экскреции альбумина и скорости экскреции соответственно от 300 мг/сутки и от 200 мкг/минуту и выше свидетельствуют о наличии альбуминурии (протеинурии). Следует отметить, что согласно «Рекомендациям по дифференциальной диагностике артериальных гипертензий» (2014) термин «микроальбуминурия» заменен на термин «умеренно повышенная альбуминурия» [7]. В норме молекулы альбумина задерживаются на уровне фенестра (функционального барьера с отрицательным зарядом), не достигая щелевидной диафрагмы базальной мембраны клубочка. При потере клубочковым фильтром отрицательного заряда альбумин попадает в мочу. На клубочковую фильтрацию влияют вертикальное положение тела, физические нагрузки, АГ, употребление большого количества соли и другие факторы. Поэтому экскреция альбумина может изменяться в течение суток, что необходимо учитывать при определении МАУ, или умеренно повышенной альбуминурии (УА). При наличии исходной МАУ, или УА, без проведения соответствующего лечения прирост скорости экскреции альбумина в год составляет примерно 25 мкг/мин. Появление МАУ является довольно ранним признаком поражения почек и ассоциируется с гипертрофией левого желудочка, появлением его диастолической дисфункции, что свидетельствует об определенном параллелизме поражения органов-мишеней при АГ. Имеются данные о взаимосвязи МАУ с дислипидемией, инсулинорезистентностью, повышением содержания в крови маркеров воспаления (в частности С-реактивного протеина) и другими факторами риска. Наличие МАУ свидетельствует не только о поражении почек, но также считается маркером поражения эндотелия. Выявляют МАУ у 10–30 % лиц с АГ. Выраженность МАУ тесно связана с тяжестью и продолжительностью АГ, а также зависит от наличия и характера сопутствующих заболеваний. Например, для СД, также приводящего к поражению почек и развитию диабетической нефропатии, характерно появление МАУ. По данным исследования MONICA, включавшего 15 млн пациентов и продолжавшегося 10 лет, наличие МАУ увеличивало риск развития коронарной болезни сердца в 2,4 раза. А у пациентов с СД 2-го типа и АГ, по данным исследования DIABHYAR, МАУ повышает риск развития сердечной недостаточности. Фремингемское исследование показало, что у нормотензивных лиц без СД при наличии МАУ частота ССЗ возрастает в 3 раза, тяжелых ССЗ – в 4 раза, смертность – в 2,5 раза по сравнению с лицами без МАУ [10]. По результатам исследования Соpenhagen City Heart-3, имеются данные К. Кlausen и соавторов (2004) о повышении риска ишемической болезни сердца и сердечнососудистой смерти при уровне альбуминурии более 4,8 мкг/минуту (меньше пороговой) независимо от наличия АГ, СД и патологии почек [48].

Нормальное значение содержания альбумина в утренней моче должно быть менее 3 мг/дл, а общего белка – 30 мг/дл, большие значения показателя свидетельствуют о наличии МАУ/УА или, соответственно, протеинурии. Для определения наличия альбумина или белка в первой (утренней) порции мочи возможно использование соответствующих тест-полосок. Об умеренном повышении содержания белка в моче свидетельствуют результаты от следов до «+», о значительном повышении – > «+». Суточная протеинурия в норме должна быть менее 150 мг/сутки, умеренным ее повышением считают значения 150–500 мг/сутки, значительным – более 500 мг/сутки. Протеинурия способствует повреждению почечного интерстиция, базальной мембраны клубочков, воспалению, фиброзу в клетках проксимальных канальцев. При начальных изменениях почек, чаще под влиянием терапии, можно ожидать уменьшение или даже исчезновение МАУ. Считается, что значения МАУ, стойко превышающие 200 мг/сутки, указывают на необратимое повреждение гломерулярной мембраны почек. Имеется взаимосвязь между выраженностью протеинурии и темпом ухудшения структурно-функционального состояния почек.

Для определения протеинурии/альбуминурии используют также соотношение содержания в моче А/К. Без учета пола пациента нормальными считаются значения этого показателя менее 3 мг/ммоль (< 30 мг/г). О наличии МАУ/УА (с учетом пола пациента) свидетельствуют значения 2,5–30 мг/ммоль у мужчин и 3,5–30 мг/ммоль у женщин [48, 25]. Значения этого соотношения, превышающие 30 мг/ммоль, указывают на значительное увеличение альбуминурии. В исследовании НОРЕ были получены данные о том, что увеличение этого показателя на каждые 0,4 мг/ммоль выше нормальных значений увеличивает риск сердечно-сосудистых событий на 5,9 %. Соотношение протеин/креатинин мочи в норме должно быть менее 15 мг/ммоль, об умеренном повышении показателя свидетельствуют его значения 15–50 мг/ммоль, о значительной протеинурии – более 50 мг/ммоль.

Общепринятыми показателями, характеризующими функцию почек, являются СКФ и клиренс креатинина (КК). Скорость клубочковой фильтрации зависит от пола, площади тела и возраста пациента. В норме снижение функции почек составляет 1 % в год, то есть по значению СКФ – 1–2 мл/минуту. У лиц с АГ, СД и заболеваниями почек снижение функции почек существенно ускоряется и может достигать 12–15 мл/минуту в год. Часто в клинике используют не прямые, а расчетные методы определения КК. Наиболее распространенным является расчет КК и СКФ по формулам ниже.

1. Формула Coсkroft D. и Gault M. (1976):

n20s6 fig1

где при измерении креатинина сыворотки в мкмоль/л вместо коэффициента 72 используют коэффициент 0,81.

Считается, что величина КК, рассчитанная по этой формуле, равняется СКФ. При этом площадь поверхности тела человека считают стандартной – 1,73 м2. Поэтому в ряде исследований КК, рассчитанный по вышеприведенной формуле, называют СКФ и выражают в единицах ее измерения мл/минуту/1,73 м2. Однако следует напомнить, что в мочу креатинин попадает вследствие его фильтрации в почечных клубочках и секреции в проксимальных канальцах. В норме канальцевая секреция креатинина равна примерно 10 % его клиренса. Поэтому величина КК несколько превышает СКФ [43]. Это нужно учитывать при оценке функционального состояния почек на основании значений КК, рассчитанного по формуле Coсkroft D. и Gault M. При резком снижении СКФ (< 15 мл/минуту) данная формула не применяется.

При наличии данных о содержании креатинина не только в крови, но и в суточном количестве мочи для определения КК может быть использована приведенная ниже формула, основанная на сопоставлении содержания эндогенного креатинина в моче и в крови:

n20s6 fig2

2. Для определения СКФ чаще используют формулу MDRD: СКФ определяется в мл/минуту/1,73 м2. Имеются данные, что эта формула более информативна при сниженной функции почек.

А. Сокращенная формула расчета СКФ:

СКФ = 186 × креатинин сыворотки (мг/дл)–1,154 × возраст (годы)–0,208 × 0,742 (для женщин) × 1,21 (для негроидной расы) [27].

При необходимости пересчета мкмоль/л делят на коэффициент 88.

Б. Формула расчета СКФ, приведенная в Рекомендациях [7]:

СКФ = 170 × (креатинин сыворотки (мкмоль/л) × 0,0113)–0,999 × возраст (годы)–0,176 × (мочевина сыворотки (ммоль/л) × 2,8)–0,17 × альбумин сыворотки (г/дл) × 0,762 (для женщин).

3. Расчет СКФ по формуле CKD-EPI, утвержденной рекомендациями KDIGO, 2013 [28]:

СКФ = 141 × мин. (креатинин / k или 1)α × макс. (креатинин / k или 1)1,209 × 0,993возраст (годы) × 1,018 (для женщин) × 1,159 (для негроидной расы), где креатинин сыворотки крови в мг/дл (для перевода в мкмоль/л – разделить на 88,4); k – 0,7 для женщин, 0,8 – для мужчин; α – 0,329 для женщин, 0,411 – для мужчин; мин. – минимальное значение показателя креатинин / k или 1; макс. – максимальное значение креатинин / k или 1.

Расчет СКФ и КК по формулам CKD-EPI, MDRD, а также Coсkroft D. и Gault M. можно провести с помощью интернета в режиме online (www.dr-denisov.ru/ blog/2010-04-18-257; www.nephrology.kiev.ua; в Googlе – «калькулятор СКФ», а также mdrd.com или другие).

В норме величина СКФ равна 110–120 мл/минуту/1,73 м2. В таблице 1 приведены значения СКФ в соответствии со стадиям ХБП. Напомним, что для определения стадии ХБП используется не содержание креатинина в крови, а расчетная СКФ, которая, как видно из приведенных выше формул, зависит не только от уровня креатинина в крови, но и от пола, возраста, расы, массы тела. При одинаковом уровне креатинина СКФ у разных пациентов может существенно различаться. По данным Wilcox C. S. (1999), значения КК у лиц в возрасте 20–50 лет в норме составляют для мужчин 97–137 мл/минуту/1,73 м2, для женщин – 88–128 мл/минуту/1,73 м2 [49]. При этом следует иметь в виду, что КК с возрастом уменьшается – после 40 лет на 1 % ежегодно [6]. В таблице 2 приведены значения содержания в крови креатинина (с определенным допуском), соответствующие СКФ 60 мл/минуту/1,73 м2 (рассчитанной по формуле Coсkroft D. и Gault M.) у лиц разных возрастных групп.

 

Таблица 1. Стадии ХБП по уровню СКФ [38] 

 Стадия  Характеристика функции почек  СКФ (мл/минуту/1,73 м2)
 I  СКФ нормальная или повышенная  > 90
 II  СКФ незначительно снижена  60–89
 IIIа  Снижение СКФ от незначительного до умеренного  45–59
 IIIб  Снижение СКФ от умеренного до значительного  30–44
 IV  Со значительно сниженной СКФ  15–29
 V  Почечная недостаточность терминальная (если пациент на гемодиализе – VD)  < 15

Примечание. При значениях СКФ, соответствующих I или II стадии, и отсутствии маркеров поражения почек диагноз хронической болезни почек не ставится.

 

Таблица 2. Содержание креатинина в крови (мкмоль/л) при расчетной (по формуле Coсkroft D. и Gault M.) СКФ 60 мл/минуту/1,73 м2 у лиц разных возрастных групп

 Возраст, лет  Мужчины  Женщины
 30  1,83  1,56
 40  1,67  1,42
 50  1,50  1,28
 60  1,33  1,13
 70  1,17  0,99
 80  1,00  0,85

 

ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ ПАЦИЕНТОВ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ И НЕФРОПАТИЕЙ

Основная цель лечения пациентов с любой патологией – улучшение качества жизни и ее продление, уменьшение рисков развития осложнений. У больных АГ с поражением почек особое значение имеет замедление прогрессирования нарушений функции почек – коррекция артериального давления, уменьшение внутриклубочковой гипертензии, МАУ/протеинурии. При этом следует учитывать и состояние метаболических процессов – особенно углеводного и пуринового обмена, что обусловлено их влиянием на функцию почек. Гиперурикемия (ГУ) и СД являются частыми спутниками АГ. О негативном влиянии СД на почки и прогнозе для пациентов с АГ хорошо известно. В частности в исследовании ADVANCE у пациентов с СД 2-го типа появление МАУ или ее прогрессирование к следующей стадии было связано с увеличением риска сердечно-сосудистых осложнений в 1,6 раза, сердечно-сосудистой смерти – в 2,0 раза, почечных осложнений – в 3,3 раза. Ассоциация СКФ менее 60 мл/минуту/1,73 м2 с МАУ приводила к дополнительному увеличению риска сердечно-сосудистых осложнений в 3,2 раза, сердечно-сосудистой смерти – в 5,9 раза, осложнений со стороны почек – в 22,2 раза [32]. Имеются данные, что у лиц с терминальной почечной недостаточностью смертность от ССЗ превышает таковую среди лиц с нормальной функцией почек в 500 раз (Berl T., Henrich W., 2006; Bock J. S., Gottlieb S. S., 2010).

Примерно у 25 % пациентов с АГ наблюдается повышение в крови содержания мочевой кислоты – ГУ. В последнее время обнаружена связь ГУ с сердечно-сосудистой патологией, нарушениями углеводного и липидного обмена. По данным ряда исследований повышение содержания в крови мочевой кислоты ассоциируется с нарушением функции эндотелия – угнетением продукции оксида азота, пролиферацией гладкомышечных клеток сосудов, активацией воспаления, симпатоадреналовой системы и РАС, СД, гиперинсулинемией, инсулинорезистентностью, нарушением липидного обмена, развитием и прогрессированием АГ, поражением органов-мишеней (сердца, сосудов, почек), ухудшением прогноза пациентов [47]. В популяционных исследованиях (Фремингемском и NHANES) обнаружена ассоциация повышения содержания в крови мочевой кислоты на 1 мг/дл с увеличением риска смерти на 39 %, независимо от наличия других факторов риска. Поэтому при выборе препаратов для лечения пациентов с АГ и патологией почек целесообразно учитывать не только влияние лекарств на АД, протеинурию и функцию почек, но и на содержание в крови мочевой кислоты, глюкозы, липидный обмен.

Все пациенты с АГ, тем более с поражением почек, должны находиться на диспансерном учете у терапевта или семейного врача (что подразумевает регулярный контроль АД, проведение необходимых обследований, включая определение содержания в крови креатинина, калия, оценку СКФ, наличие и динамику МАУ/протеинурии; при наличии сопутствующей патологии – и других необходимых показателей). В таблице 3 приведены показатели, которые необходимо контролировать у пациентов с АГ и нефропатией/ХБП, а также частота их определения.

 

Таблица 3. Показатели, которые необходимо контролировать у пациентов с АГ и ХБП (по Сиренко Ю. М., 2008)

 Начальный этап
 Показатель  Реже 1 раза в месяц  Не менее 1 раза в месяц
 Систолическое АД, мм рт. ст.  120–159  < 120 и > 160
 СКФ, мл/минуту  > 60  < 60
 Креатинин сыворотки, ммоль/л  4,0–4,5  < 4,0 и > 4,5
 После стабилизации клинического состояния  
 Показатель  Реже 1 раза в 6 месяцев  Не реже 1 раза в 6 месяцев
 СКФ, мл/минуту  > 60  < 60
 Снижение СКФ, мл/минуту за год  < 4  > 4
 Факторы риска прогрессирования ХБП  нет  есть
 Сопутствующая патология  нет  есть

 

Учитывая ассоциацию наличия маркеров даже начального субклинического нарушения функции почек с риском развития сердечно-сосудистых событий и смерти, своевременное их выявление имеет большое клиническое значение. Так как гипертензивная нефропатия не имеет специфических клинических признаков для своевременного выявления поражения почек, всем пациентам, имеющим повышенное АД, необходимо определять наличие МАУ/протеинурии, а также содержание креатинина в крови, рассчитывать КК или СКФ. Лицам с нарушением функции почек необходимо соблюдать соответствующую диету, не пренебрегая ограничением содержания поваренной соли в пище.

Важным фактором улучшения прогноза пациентов c АГ и нефропатией является нормализация АД. Однако при выборе препаратов необходимо учитывать не только их антигипертензивный эффект, но и наличие нефропротекторных свойств. Цель нефропротекции – стабилизировать функцию почек (предотвратить/замедлить прогрессирование ухудшения) с целью снижения смертности как от почечной недостаточности, так и от сердечно-сосудистой патологии. При этом особое внимание следует уделить достижению целевого уровня АД, уменьшению протеинурии вплоть до ее исчезновения (по возможности), замедлению снижения СКФ.

При начальных проявлениях гипертензивной нефропатии особое значение имеет адекватная/интенсивная антигипертензивная терапия, позволяющая замедлить прогрессирование заболевания. Для пациентов с МАУ, согласно рекомендациям JNC-7 и ESH/ESC, рекомендован целевой уровень АД менее 130/80 мм рт. ст. [13, 30]. По рекомендации Британского общества лечения артериальной гипертензии при протеинурии от 1,0 г/сутки желательно достигать значений АД менее 125/75 мм рт. ст. В то же время не следует допускать снижения систолического АД менее 110 мм рт. ст., поскольку чрезмерная гипотензия у таких пациентов ассоциируется с ухудшением прогноза. Считается, что при начальном поражении почек основная цель лечения – добиться целевого уровня АД, при этом выбор препаратов имеет второстепенное значение. Так, по данным исследования HDFP, даже у больных с умеренным повышением содержания креатинина в крови – 133–151 мкмоль/л (1,5–1,7 мг/дл) – интенсивная терапия АГ способствовала двукратному уменьшению риска прогрессирования хронической почечной недостаточности (ХПН) по сравнению с пациентами контрольной группы. Однако при более значительном исходном повышении содержания в крови креатинина подобный эффект интенсивной терапии не наблюдали.

Антигипертензивную терапию больных АГ с нарушением функции почек следует начинать с небольших доз препаратов, постепенно увеличивая дозировку до оптимальной. Такая тактика, способствуя постепенному снижению АД, позволит уменьшить риск возможного ухудшения функции почек вследствие быстрого интенсивного снижения АД, часто сопровождающегося ухудшением перфузии жизненно важных органов. Следует обращать внимание на характер элиминации препаратов. Экскреция препаратов, имеющих почечный путь выведения, у таких пациентов может замедляться, приводя к увеличению их концентрации в плазме, чрезмерному снижению АД, возрастанию риска развития побочных эффектов, ухудшению функции почек. Поэтому дозы препаратов с исключительно почечной элиминацией должны быть уменьшены, во всяком случае в начале лечения и при выраженном снижении СКФ. В ряде случаев необходимо учитывать и последовательность назначения разных групп препаратов. В частности следует иметь в виду, что начало лечения ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), а также блокаторами рецепторов ангиотензина II (АТ1-блокаторы, БРА) на фоне приема диуретиков может сопровождаться чрезмерным снижением АД и СКФ.

Для лечения пациентов с АГ и нефропатией используют все группы антигипертензивных препаратов. Однако наиболее эффективными сегодня признаны иАПФ и БРА. Препараты этих групп обладают выраженными нефропротекторными свойствами. Известно, что иАПФ и БРА превосходят антигипертензивные препараты других групп (диуретики, антагонисты кальция (АК), бетаадреноблокаторы (ББ)) по влиянию на уменьшение МАУ/протеинурии, прогрессирование нарушений функции почек (снижение СКФ), прогноз пациентов с АГ и нефропатией. Нефропротекторный эффект иАПФ и БРА обусловлен не только снижением АД, но и уменьшением негативного влияния ангиотензина II (АТ ІІ) на морфофункциональное состояние почек. Также иАПФ и БРА способствуют снижению тонуса афферентных и эфферентных (в большей степени) артериол, что выгодно отличает их от ряда иных препаратов. Расширение приводящей и отводящей артериол приводит к уменьшению внутриклубочкового давления – уменьшению внутриклубочковой гипертензии, что способствует уменьшению гиперфильтрации протеина – протеинурии, сохранению и даже увеличению почечного плазмотока (несмотря на снижение системного АД) и СКФ (особенно в случае ее исходного снижения). Кроме этого, иАПФ способствуют уменьшению синтеза эндотелина и эндотелиального фактора роста, препятствуя развитию нефросклероза; непосредственно влияя на мембрану капилляров клубочков, снижают ее проницаемость для крупных молекул, в том числе альбумина, что также ведет к уменьшению протеинурии.

Препараты этих групп также способствуют уменьшению реабсорбции натрия, снижению активности воспалительного процесса и выраженности оксидантного стресса, обладают антифибротическим эффектом. В итоге лечение иАПФ и БРА способствует замедлению развития и прогрессирования нефросклероза/нефропатии, почечной недостаточности. Препараты, влияющие на активность РАС, эффективны при нефропатиях любого происхождения, однако противопоказаны при двустороннем стенозе почечных артерий и стенозе артерии единственной почки. Препараты обеих групп метаболически нейтральны, что делает их препаратами выбора у пациентов с исходно нарушенным углеводным и/или липидным обменом. Более того, имеются данные об их положительном влиянии на показатели липидного и углеводного обмена. По данным метаанализа девяти контролируемых рандомизированных исследований, риск развития СД оказался существенно меньше в группе пациентов, принимавших иАПФ, по сравнению с лицами, получавшими диуретики, блокаторы кальциевых каналов или плацебо, независимо от достигнутого уровня АД (Geng D. F. с соавторами, 2012). Достоверное (p < 0,0001) уменьшение риска развития СД под влиянием эналаприла по сравнению с плацебо у пациентов с хронической сердечной недостаточностью было обнаружено в исследовании SOVD: в группе эналаприла частота развития СД составила 5,9 %, а в группе плацебо – 22,4 %; в подгруппе с исходным повышением глюкозы на фоне приема эналаприла СД развился у 3,3 %, а на фоне приема плацебо – у 48 % пациентов. В исследовании НОРЕ была обнаружена способность рамиприла предупреждать развитие СД 2-го типа у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском. По данным исследования DREAM, трехлетний прием рамиприла пациентами с преддиабетом, высоким нормальным АД или АГ I степени (без ССЗ) способствовал улучшению углеводного обмена (вплоть до нормогликемии), прежде всего, за счет уменьшения постпрандиальной гипергликемии. Следует напомнить о наличии данных, свидетельствующих, что постпрандиальная гипергликемия является более сильным предиктором развития ССЗ, чем тощаковая [44]. Телмисартан имеет свойства частичного селективного агониста гамма-рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (РРАR-γ) и влияющих на экспрессию генов, участвующих в метаболизме углеводов и липидов [26]. Под влиянием телмисартана наблюдается снижение содержания в крови гликозилированного гемоглобина, глюкозы и инсулина натощак и при пероральном тесте на толерантность к глюкозе, что свидетельствует об уменьшении инсулинорезистентности, а также увеличении инсулиногенного индекса, что указывает на улучшение функции бета-клеток поджелудочной железы; препарат способствует улучшению липидного обмена – уменьшению содержания в крови общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов (ТГ), а также повышению холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) [8, 26]. По данным исследования Anderson T. J. и соавторов (2000), у больных СД 6-месячный прием квинаприла приводил к достоверному снижению содержания глюкозы в крови натощак, ее постпрандиального уровня и улучшения гликемического индекса, что свидетельствует об уменьшении инсулинорезистентности. В этом же исследовании обнаружено достоверное увеличение содержания в крови холестерина ЛПВП под влиянием квинаприла и периндоприла при отсутствии значимых изменений содержания ЛПНП и ТГ в крови. В дальнейшем эти данные были подтверждены рядом других исследований. Антипротеинурический эффект и положительное влияние на чувствительность тканей к инсулину продемонстрировал в экспериментальных исследованиях и азилсартан медоксомил (Kusumoto K. с соавторами, 2011; Lastra G. с соавторами, 2013).

Как показали многочисленные экспериментальные и клинические исследования, препараты обеих групп (иАПФ и БРА) улучшают функцию эндотелия. Прием иАПФ предотвращает расщепление брадикинина, увеличивая его локальное содержание. Брадикинин является стимулятором высвобождения NO и других эндотелийзависимых релаксантов. Увеличение содержания локального брадикинина способствует усилению эндотелийзависимой релаксации. Препараты этой группы также блокируют образование АТ II, что приводит к уменьшению оксидантного стресса, тем самым способствуя повышению активности NO. По мнению ряда авторов, ингибирование АПФ способствует восстановлению баланса между системами АТ-II и оксида азота. Блокируя АТ1 и активируя рецепторы АТ2, БРА также, хотя и иным путем, способствуют активации системы брадикинина и накоплению NO. С улучшением функции эндотелия связывают и органопротекторные свойства препаратов.

Нефропротекторные свойства иАПФ, их положительное влияние на прогноз пациентов с АГ, СД и нефропатиями подтверждены большим количеством исследований. Широко известны результаты исследования НОРЕ и его ветви MICRO-HOPE, в которых получены данные о высокой эффективности длительного (в течение 4,5 лет) приема рамиприла у пациентов высокого сердечнососудистого риска, о чем свидетельствовало достоверное уменьшение сердечно-сосудистой и общей смертности, частоты первичной конечной точки (инфаркта миокарда, инсульта, сердечно-сосудистой смерти), а у пациентов с наличием на этапе включения в исследование СД – еще и частоты нефропатии (на 24 %). В подгруппе с почечной недостаточностью снижение относительного риска сердечно-сосудистой и общей смертности под влиянием рамиприла оказалось большим, чем у лиц без признаков почечной недостаточности. Существенное уменьшение альбуминурии под влиянием фозиноприла у пациентов с устойчивой исходной МАУ было обнаружено в исследовании PREVEND-IT. Достоверное уменьшение суточной экскреции альбумина под влиянием рамиприла было выявлено у пациентов с АГ и/или СД в исследованиях MICROНOPE, ATLANTIS и DIABHYCAR. В исследовании REIN у пациентов с суточной протеинурией от 3 г и более на фоне недиабетической нефропатии прием рамиприла замедлял снижение СКФ и развитие тяжелой почечной недостаточности (Ruggenenti Р. с соавторами, 1999). Рамиприл оказался эффективным при гипертензивном нефросклерозе и почечной недостаточности у представителей негроидной расы по данным исследования AASK. О замедлении развития дисфункции почек у пациентов с СД и МАУ или нормоальбуминурией под влиянием лизиноприла свидетельствуют результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования EUCLID. Выраженный нефропротекторный эффект эналаприла подтвержден рядом исследований. Небиеридзе Д. В. с соавторами (2003) указывают на отсутствие динамики СКФ при приеме эналаприла в течение месяца у больных гипертонической болезнью 1–2 степени с исходно нормальными ее значениями, но повышение (p < 0,01) СКФ у лиц с исходно сниженными ее значениями. По данным Ravid М. и соавторов (1998), длительное применение эналаприла предотвращало появление признаков нарушения функции почек у нормотензивных больных СД и МАУ. Шестакова М. В. и соавторы (2005) не наблюдали ухудшений функций почек при длительном (> 15 лет) приеме эналаприла больными СД и АГ с исходно сохранной ее функцией. В исследовании SOLVD под влиянием эналаприла было отмечено замедление нарастания протеинурии у пациентов со сниженной фракцией выброса левого желудочка и СД. Положительное влияние иАПФ на предупреждение развития сердечно-сосудистых осложнений и прогноз для пациентов было отмечено в целом ряде исследований, включая АВСD, АDVANCE, AIRE, AIREX, ALLHAT, BRILLIANT, САРР, CONSENSUS, EUROPA, FACEТ, MICROНOPE, TPREVEND-IT и другие.

Влиянием на альбуминурию лизиноприл превосходил ретардную форму нифедипина (исследование BRILLIANT) и кандесартана (исследование CALM). По данным многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования ONTARGET, выявление и прогрессирование альбуминурии, удвоение концентрации креатинина плазмы, развитие терминальной стадии почечной недостаточности или диализа, частота общей и сердечно-сосудистой смерти в группах монотерапии рамиприлом и телмисартаном оказались практически одинаковыми. А использование комбинации этих препаратов хотя и уменьшало риск протеинурии по сравнению с монотерапией рамиприлом, но значительно увеличивало степень снижения СКФ (р < 0,0001), частоту удвоения концентрации креатинина в плазме (на 20 %) и необходимость проведения диализа (на 33 %) [31, 34].

Есть данные о превалировании эффективности БРА над эффективностью иАПФ по семилетней выживаемости без почечных событий пациентов с диабетической нефропатией (Robles N. с соавторами, 2009) [38]. Однако метаанализ рандомизированных клинических исследований (с общим количеством включенных пациентов с АГ 158 998, из которых 71 401 принимали ингибиторы РАС, а 87 597 составили группу контроля), в котором изучали влияние иАПФ и БРА на смертность, показал большую эффективность иАПФ. Суммарно иАПФ и БРА достоверно снижали общую и сердечно-сосудистую смертность на 5 % (р < 0,032) и 7 % (р < 0,018) соответственно. При этом прием иАПФ, по сравнению с эффектами иных антигипертензивных препаратов (не ингибиторов РАС), приводил к снижению риска 4-летней смертности от всех причин на 10 % (р = 0,004). В группе приема БРА такого эффекта не было выявлено (р = 0,683). В то же время по влиянию на сердечно-сосудистую смертность группы иАПФ и БРА не различались (van Vark L. с соавторами, 2012) [46]. У больных СД 12-недельный прием олмесартана (40 мг/сутки) приводил к снижению резистентности почечных сосудов, увеличению перфузии почек, уменьшению оксидативного стресса и маркеров воспаления (Fliser D. с соавторами, 2005). По данным исследования ROADMAP, применение олмесартана у пациентов с СД 2-го типа препятствовало развитию МАУ, хотя и не оказывало влияния на возникновения конечных точек (всех сердечнососудистых событий, общей смертности, удвоения концентрации креатинина в крови), а сердечно-сосудистую смертность даже увеличивало (15 случаев в группе олмесартана и 3 случая в группе плацебо; р < 0,01). У пациентов с недиабетической нефропатией годичный прием валсартана сопровождался достоверным уменьшением протеинурии при отсутствии увеличения содержания в крови креатинина, в то время как в группе плацебо уровень креатинина за этот период увеличился на 21 % (р < 0,001) [24]. По данным исследования IDNT, прием ирбесартана пациентами с СД 2-го типа и нефропатией приводил к уменьшению случаев удвоения концентрации креатинина в крови на 33 % и снижению риска первичной почечной конечной точки (удвоения креатинина плазмы, терминальной стадии почечной недостаточности, общей смертности) на 20 %.

Как показало исследование RENAAL, у больных с АГ, СД 2-го типа и нефропатией добавление лозартана к назначенной ранее антигипертензивной терапии уменьшало выраженность протеинурии на 35 % (р < 0,001), риск удвоения содержания креатинина в крови – на 25 % (р < 0,006) и развитие терминальной почечной недостаточности – на 28 % (р < 0,002). По данным Ikeda Н. с соавторами (2009), назначение больным АГ с СД 2-го типа и МАУ олмесартана вместо ранее принимаемого иного БРА сопровождалось уменьшением МАУ и соотношения А/К. Нефропротекторные свойства многих БРА, независящие от снижения АД, подтверждены данными целого ряда исследований, в том числе достаточно представительных [48]. Для ирбесартана (IRMA-2, IDTN), телмисартана (AMADEO, DETAIL, VIVALDI, INNOVATION, TRENDY, PRISMA I и II), олмесартана (ROADMAP), валсартана (VALUE, VIVALDI, MARVAL, DROP, SMART), лозартана (LIFE, RENAAL, AMADEO), кандесартана (Nakamura T. и соавторы, 2000; Sato A. и соавторы, 2004). Нефропротекторный эффект телмисартана в исследовании INNOVATION (включено 527 пациентов с СД и МАУ) оказался дозозависимым: прогрессирование диабетической нефропатии наблюдали у 49,9 % пациентов из группы плацебо, 22,6 % из группы принимавших 40 мг/сутки телмисартана и у 16,7 % принимавших 80 мг телмисартана в сутки. У 21,2 % пациентов, принимавших 80 мг/сутки препарата, наблюдали регресс МАУ. Так же дозозависимо влиял на протеинурию и валсартан в исследовании DROP: с увеличением суточной дозы валсартана от 160 мг наблюдали существенное уменьшение протеинурии [22]. Дозозависимой оказалась и эффективность лозартана. По данным исследования ROAD, прием лозартана 100 мг/сутки пациентами с ХБП сопровождался достоверным уменьшением (на 53 %; р < 0,022) достижения первичной конечной точки (удвоения содержания креатинина в крови, развития терминальной почечной недостаточности или смерти) по сравнению с пациентами, принимавшими препарат в суточной дозе 50 мг. Сравнение эффективности валсартана и амлодипина выявило большую эффективность первого. Так, у больных с диабетической нефропатией в исследовании MARVAL уменьшение протеинурии под влиянием валсартана составило 44 %, а под влиянием амлодипина – 8 %. В исследовании SMART у больных АГ и СД 2-го типа уменьшение соотношения А/К в группе валсартана достигло 32 %, а в группе амлодипина – 18 %. В исследовании AMADEO по влиянию на снижение соотношения А/К телмисартан 80 мг/сутки оказался эффективнее лосартана 100 мг/сутки – соотношение А/К снизилось в группе телмисартана на 29,8 %, а в группе лосартана – на 21,4 % (р < 0,0031). По результатам исследования VIVALDI влияние 12-месячного приема телмисартана 80 мг/сутки и валсартана 160 мг/сутки на уменьшение суточной протеинурии у больных АГ, СД и нефропатией оказалось практически одинаковым (оба препарата уменьшали ее на 33 %). В исследовании ATTEMPT-CVD у пациентов с АГ и как минимум одним фактором риска сердечно-сосудистых осложнений сопоставительный анализ влияния телмисартана и других антигипертензивных препаратов на содержание в крови креатинина, С-реактивного белка и мозгового натрийуретического пептида выявил большую эффективность телмисартана. У пациентов с V стадией ХБП, АГ и анемией применение иАПФ или БРА ассоциировалось с более низким риском необходимости проведения длительного гемодиализа (HR = 0,94; ДИ 0,91–0,97) и комбинированного риска проведения длительного гемодиализа или смерти (HR = 0,94; ДИ 0,92–0,97) по сравнению с пациентами, не принимавшими эти препараты, несмотря на то, что процент госпитализаций по поводу гиперкалиемии у них оказался достоверно выше [23]. Сравнение влияния кандесартана и амлодипина на частоту развития кардиоваскулярных и нефрогенных осложнений у пациентов с АГ и ХБП (исходное наличие протеинурии и/или снижения СКФ менее 60 мл/минуту/1,73 м2) при 3-летнем наблюдении показало их одинаковую эффективность у пациентов с 1–3 стадиями ХБП, но больший эффект кандесартана у лиц с 4-й стадией заболевания (уменьшение случаев сердечно-сосудистых осложнений на 55 %, нефрогенных – на 81 % по сравнению с группой амлодипина). Также кандесартан предупреждал развитие новых случаев СД (Saruta T. и соавторы, 2009).

Согласно рекомендациям Национального почечного фонда США иАПФ и БРА следует использовать в средних и высоких дозах, эффективность которых доказана в клинических исследованиях. При сохранной функции почек преимущество имеют иАПФ с почечным (лизиноприл), преимущественно (более 60 %) почечным (эналаприл, периндоприл, цилазаприл, квинаприл, беназеприл, зофеноприл) и двойным путем выведения (рамиприл, моэксиприл, фозиноприл). Есть мнение, что эти препараты способны уменьшать протеинурию в большей степени, чем имеющие преимущественно печеночную элиминацию. При значительном снижении СКФ предпочтение следует отдавать иАПФ с преимущественно (от 60 %) печеночным путем выведения (трандолаприл и спираприл) в связи с меньшими рисками развития передозировки. По данным шотландского исследования, применение спираприла (85 % выведение печенью) у больных с АГ, СД и СКФ менее 20 мл/минуту не сопровождалось его кумуляцией даже при длительной терапии (Элиот Г. Л., 2000).

При выборе БРА также следует обращать внимание на состояние СКФ, хотя у всех представителей этого класса печеночный путь выведения превышает 60 %, составляя у валсартана – 70–83 %, ирбесартана – 75–80 %, кандесартана – 67 %, лозартана – 58–60 %, олмесартана – 60 %. При значительном снижении СКФ преимущество, вероятно, имеют телмисартан и эпросартан, у которых печенью выводится соответственно 98–99 и 75–90 % препарата.

Следует заметить, что у некоторых пациентов в первые дни/недели приема иАПФ или БРА может наблюдаться снижение СКФ на 10–30 %, а также повышение уровня креатинина. Это может быть связано с гипотензией, обусловленной применением относительно высокой дозы препарата, назначением препарата на фоне предшествующей диуретической терапии или одновременно с диуретиком. Через 1–2 месяца СКФ обычно восстанавливается (исключение составляют пациенты с двусторонним стенозом почечных артерий, которым препараты этих групп противопоказаны). Риск снижения СКФ выше у пациентов с исходно сниженной функцией почек, со стенозом почечной артерии, при чрезмерном снижении АД и при одновременном приеме нестероидных противовоспалительных препаратов. Лечение как иАПФ, так и БРА необходимо проводить под контролем АД, содержания в плазме крови креатинина, калия, динамики СКФ. Частота проведения контрольных обследований зависит от исходных значений креатинина, калия и СКФ, а также от степени их снижения в процессе лечения. У лиц с отсутствием отрицательной динамики показателей, контроль креатинина, калия и СКФ проводится 1–2 раза в год. При небольшом снижении СКФ (до 15 %) анализы следует контролировать при исходной СКФ (КК) более 60 мл/минуту каждые 4–12 недель. При стабилизации показателей – каждые 6–12 месяцев, у пациентов с исходной СКФ менее 60 мл/минуту – каждые 2–4 недели до стабилизации показателей, затем каждые 1–4 месяца. Если повышение содержания креатинина в крови сопровождается снижением СКФ на 15–30 %, контроль показателей следует провести через 1–2 недели. Дальнейшие действия будут зависеть от результата. При стабилизации СКФ на уровне выше 60 мл/минуту частота последующих исследований – каждые 6–12 месяцев, на уровне менее 60 мл/минуту – каждые 1–4 месяца. При этом доза препарата не изменяется. При снижении СКФ более чем на 30 % дозу препарата следует уменьшить (при значительном снижении или низких значениях СКФ – отменить препарат), контроль показателей проводить каждые 5–7 дней до увеличения/восстановления СКФ. Дальнейший контроль креатинина и СКФ проводится как у лиц со стабильной СКФ (с учетом ее значений – выше или ниже 60 мл/минуту).

Особенно внимательно следует контролировать состояние функции почек у пациентов пожилого возраста и при 3-й стадии ХБП. Имеются сообщения (LORFFAB) о развитии необратимой острой почечной недостаточности на фоне длительного применения ингибиторов РАС [35]. Острая почечная недостаточность может возникнуть в начале приема иАПФ и БРА у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий и стенозом почечной артерии единственной почки (единственной функционирующей), на фоне гиповолемии (в том числе вследствие предшествующей интенсивной диуретической терапии). Риск развития острой почечной недостаточности на фоне приема иАПФ выше у лиц, принимающих нестероидные противовоспалительные препараты, циклоспорин, а также сосудосуживающие вещества. У пациентов с АГ и нефропатией прием нестероидных противовоспалительных препаратов следует максимально ограничить. При приеме практически любых препаратов существует риск развития аллергических реакций различной интенсивности, в том числе ангионевротического отека. Имеются данные, что риск развития последнего на фоне приема иАПФ выше у пациентов с генотипом DD-АПФ. У лиц со значительным односторонним стенозом почечной артерии (или окклюзией) прием иАПФ может вызвать резкое повышение АД (вследствие чрезмерного снижения внутриклубочкового давления в контрлатеральной почке). Появление сухого кашля как наиболее часто встречаемого побочного эффекта иАПФ объясняют увеличением содержания брадикинина и повышенной чувствительностью бронхиальных рецепторов. При приеме БРА кашель возникает реже. Рамиприлу и лизиноприлу свойственен эффект фотосенсибилизации, поэтому пациентов следует информировать о необходимости избегать прямых солнечных лучей.

 

ДИУРЕТИКИ

Диуретики в качестве монотерапии у пациентов с АГ и нефропатиями любого происхождения применять не стоит, но они могут быть с успехом включены в состав комбинированной антигипертензивной терапии у большинства пациентов, поскольку потенцируют антигипертензивный эффект препаратов других групп. Антигипертензивное действие диуретиков объясняют уменьшением содержания натрия, объема внеклеточной жидкости, реактивности сосудов на симпатическую стимуляцию (действие катехоламинов). Некоторые тиазидоподобные диуретики (индапамид) уменьшают вход кальция в клетку, оказывая прямое вазодилатирующее действие. При начальных проявлениях нефропатии могут использоваться практически все группы диуретиков – тиазидные, тиазидоподобные, петлевые и калийсберегающие (с определенной осторожностью). Лечение следует проводить под контролем содержания в крови калия и креатинина (частота контроля зависит от их исходных значений). Применение больших доз диуретиков для получения антигипертензивного эффекта нецелесообразно, так как при этом нарастает частота и выраженность побочных эффектов. Наиболее часто используются тиазидные (преимущественно гидрохлортиазид – ГХТ, начиная с 12,5–25 мг/сутки) и тиазидоподобные (хлорталидон от 12,5–25,0 мг/сутки, индапамид от 1,5–2,5 мг/сутки, клопамид от 5,0–10,0 мг/сутки, ксипамид от 5,0–10,0 мг/сутки и метолазон от 0,5 мг/сутки) диуретики. В случае необходимости получения не только антигипертензивного, но и диуретического эффекта дозы препаратов могут быть увеличены. Однако нужно помнить о свойственных им побочных эффектах – рисках развития гипокалиемии, гипомагниемии, ГУ (включая обострение подагры), негативном влиянии на липидный и углеводный обмен – не только повышении глюкозы в крови при длительном приеме, но и увеличении случаев впервые возникшего СД. Последнее связывают со снижением содержания калия в крови под их влиянием, развитием инсулинорезистентности, нарушения толерантности к глюкозе. Несмотря на это, имеются данные и о положительном влиянии диуретиков на прогноз пациентов – уменьшение частоты и риска развития инсультов, сердечной недостаточности, сердечной сосудистой смертности и смертности от всех причин, но эти данные получены не у пациентов с нефропатиями. В частности, по данным исследования LIFE, добавление к лечению пациентов с АГ гидрохлоротиазида приводило к снижению риска инфаркта миокарда на 67 %, сердечно-сосудистой смерти на 52 %, смерти от всех причин на 51 %, от инсульта на 34 %. Однако в данном случае речь идет не о монотерапии, а о комбинированном лечении. Но, как свидетельствуют приведенные ниже данные, влияние тиазидных диуретиков на прогноз пациентов неоднозначно. У пациентов с нефропатией диуретики в качестве монотерапии могут ухудшать функцию почек. Как свидетельствуют полученные в эксперименте данные Ono H. и соавторов (1996), под влиянием гидрохлоротиазида наблюдается повышение гидростатического давления внутри клубочков, спазм эфферентной артериолы и снижение почечного кровотока. Тиазидоподобные диуретики имеют некоторое преимущество перед тиазидными, обусловленное более продолжительным действием, менее выраженными нежелательными эффектами – меньшей частотой развития гипокалиемии, менее выраженной ГУ, меньшим негативным влиянием на липидный и углеводный обмен. Как свидетельствуют результаты метаанализа Ames R. (1996), влияние ГХТ на липидный обмен является дозозависимым, индапамид в суточной дозе 2,5 мг значимого влияния на содержание в крови холестерина и ТГ не оказывает.

Не было обнаружено повышение холестерина и под влиянием ксипамида. По мнению Иванова Д. Д. и соавторов (2015), ксипамид не снижает СКФ, сохраняет эффективность даже у пациентов с терминальной почечной недостаточностью. В исследовании MRFIT прием больными АГ в течение нескольких лет ГХТ сопровождался повышением риска смерти от всех причин и от ИБС соответственно на 16 и 44 %, а прием хлорталидона 50 мг/сутки риск смерти от всех причин и от ИБС снижал на 41 и 55 % соответственно по сравнению с группой контроля. Положительное влияние на прогноз очень пожилых пациентов с АГ обнаружено и для индапамида в исследовании HYVET: прием препарата ассоциировался с достоверным снижением рисков фатального инсульта на 39 % (р = 0,046), сердечной недостаточности на 64 % (р < 0,001), сердечно-сосудистых событий на 34 % (р < 0,001) и общей смертности на 21 % (р = 0,019), не вызывая значимых изменений содержания в крови глюкозы, калия, креатинина и мочевой кислоты. В исследовании PATS выявлено достоверное (р < 0,001) снижение риска развития повторного инсульта или транзиторной ишемической атаки под влиянием трехлетнего применения индапамида. Имеются данные об уменьшении альбуминурии у пациентов с АГ и диабетической нефропатией под влиянием индапамида и отсутствии такого эффекта у ГХТ. По данным Madkour H. с соавторами (2011), у лиц с исходным нарушением функции почек на фоне АГ индапамид способствовал увеличению СКФ на 28,5 %, а прием ГХТ сопровождался ее снижением на 17,4 % [29]. Более того, по данным исследования NESTOR уменьшение альбуминурии у пациентов с СД 2-го типа под влиянием индапамида значимо не отличалось от эффекта эналаприла. Не было обнаружено значимого отличия показателей сердечно-сосудистой и общей смертности, ССЗ, инсультов и терминальной ХПН между группами пациентов с исходно сниженной СКФ (менее 60 мл/минуту), принимавших хлорталидон, амлодипин или лизиноприл (по данным исследования ALLHAT, длившегося более 8 лет). У пациентов с АГ и СД 2-го типа, по данным исследования ADVANCE, продолжительное (более 4 лет) лечение комбинацией периндоприла с индапамином способствовало снижению риска развития альбуминурии и осложнений со стороны почек на 21 % (р < 0,0001). В то же время в ряде исследований (ALLHAT, EWPHE, INSIGHT, SHEP) имеются сведения о снижении функции почек при применении диуретиков по сравнению с использованием препаратов других групп.

Как известно, эффективность тиазидных диуретиков снижается при КК менее 60 мл/минуту и теряется при КК менее 30 мл/минуту; большинство тиазидоподобных диуретиков теряют эффект при КК менее 30 мл/минуту. В такой ситуации сохраняют эффективность петлевые диуретики. Для постоянной антигипертензивной терапии целесообразно применять торасемид в суточной дозе 2,5 мг. В этой дозе препарат не обладает диуретическим эффектом, не вызывает гипокалиемии (имеются данные о калийсберегающем эффекте у пациентов с выраженной почечной недостаточностью), гипомагниемии, метаболически нейтрален (не влияет на содержание в крови глюкозы и холестерина). Торасемид начинает действовать через час после приема, пик действия наступает через 1–2 часа, продолжительность действия достигает суток, эффективность нарастает в течение недели. При необходимости получить и мочегонный эффект доза препарата может быть увеличена до 5–10 мг/сутки, максимальная доза – 100 мг/сутки. Торасемид метаболизируется в печени (75–80 %) с образованием активных метаболитов с участием цитохрома-450, что требует осторожности при одновременном назначении ряда препаратов. Имеются экспериментальные данные о торможении секреции альдостерона надпочечниками под влиянием торасемида (Хомазюк Т. А., 2011), а также о стимулировании диуреза при гипоальбуминемии, часто встречающейся при ХПН (Dunn C. и соавторы, 1995). Можно использовать и фуросемид 20–40 мг дважды в сутки, максимальная доза – 600 мг, а по данным Opie G. H. (1995), при олигурии внутрь до 2 000 мг. Фуросемид не влияет на СКФ, увеличивает экскрецию натрия, калия (но в небольших дозах не вызывает значительной его потери), кальция, магния, фосфатов и бикарбонатов, способствует повышению рН мочи. Его диуретический и антигипертензивный эффекты наступают быстро (начало действия при приеме внутрь – 15–30 минут, максимум – 1–2 часа), но действие препарата непродолжительно (6–8 часов), в связи с чем он может назначаться два (иногда три) раза в сутки. При выраженной почечной (и печеночной) недостаточности период полувыведения фуросемида увеличивается до 11–20 часов. Удлиняется период полувыведения и у лиц пожилого возраста. У последних также возрастает риск постуральной гипотензии, тромбоэмболий. Фурасемид ототоксичен, может вызывать синдром отмены. При анурии прием препарата противопоказан [5]. Следует отметить, что в исследовании TORIC по выживаемости торасемид превосходил фуросемид. Для получения мочегонного эффекта дозы диуретиков повышаются постепенно до индивидуально оптимальной, превышение которой не сопровождается увеличением диуреза. Использовать дозы диуретиков, превышающие оптимальную, не рекомендуется. В случае развития «ускользания» эффекта на фоне продолжительного приема петлевых диуретиков к ним добавляют тиазидные. Снижение эффекта объясняется смещением реабсорбции натрия в гипертрофированные (вследствие длительно протекающего заболевания) дистальные участки сегментов нефрона. Тиазидные же диуретики блокируют дистальные участки нефрона, вследствие чего и восстанавливается диурез.

Опыт применения антагонистов альдостерона (конкурентных антагонистов минералокортикоидных рецепторов) у пациентов с ХБП ограничен, поскольку, как правило, лица со сниженной функцией почек в исследования с применением препаратов этих групп не включались. У пациентов с резистентной АГ (в виду часто встречающегося у них гиперальдостеронизма) без значимого снижения СКФ, при недостижении желаемого антигипертензивного эффекта на фоне трехкомпонентной терапии (иАПФ/БРА + тиазидный/диазидоподобный/ петлевой диуретик + АК) применение антагонистов альдостерона при строгом мониторировании состояния пациента (в том числе содержания в крови калия и креатинина) представляется целесообразным. По данным исследования PATHWAY2 (доклад Wiliams В. на Европейском конгрессе кардиологов, 2015), добавление спиронолактона 25–50 мг/сутки у такого контингента пациентов способствовало усилению антигипертензивного эффекта лечения и достижению целевых значений АД многими из них. Однако у лиц с признаками почечной недостаточности использовать спиронолактон не рекомендуют из-за высокого риска развития гиперкалиемии. Имеются данные, что ХБП с расчетной СКФ менее 45 мл/минуту/1,73 м2 является серьезным предиктором развития гиперкалиемии у больных с АГ (относительный риск 2,97; р = 0,003). При этом известно, что прием антагонистов альдостерона одновременно с иАПФ, БРА, ББ, нестероидными противовоспалительными препаратами значительно увеличивает риск развития значимой гиперкалиемии. По мнению Danjuma М. I. с соавторами (2014), развитие гиперкалиемии при лечении антагонистами альдостерона связано не столько с основным заболеванием, сколько с применением препаратов, способствующих задержке калия [15]. Определенные преимущества имеет новый высокоселективный антагонист альдостерона эплеренон, являющийся химическим производным метаболита спиронолактона мексренона. Препарат метаболизируется с участием фермента системы цитохрома З450 – CYP3А4 и частично CYP3А5 (что нужно учитывать при приеме его с другими препаратами), имеет значительно меньший период полувыведения, чем спиронолактон. По сравнению с плацебо прием спиронолактона увеличивает частоту развития гинекомастии или иных нарушений со стороны молочной железы в 10 раз (Pitt B. и соавторы, 1999), а эплеренон – на 0,3 % [17]. Различаются эти препараты и по влиянию на уровни глюкозы и кортизола в крови (исследование EMPHASIS-HF): эплеренон не влиял на их содержание, а спиронолактон увеличивал (Krum H. и соавторы, 2013). Отметим, что в исследование EMPHASIS-HF включали пациентов с сердечной недостаточностью (фракцией выброса левого желудочка < 30 % или > 30–35 % с QRS > 30 мсек, более трети участников имели расчетную СКФ < 60 мл/минуту/1,73 м2), исследование продолжалось 21 месяц. По данным этого же исследования частота развития гиперкалиемии (более 5,5 ммоль/л) в группе эплеренона оказалась достоверно (р < 0,001) выше, чем в группе плацебо, а частота развития гиперкалиемии более 6,0 ммоль/л между группами значимо не различалась (р = 0,29). При этом эплеренон значительно превосходил плацебо по влиянию на общую (12,5 и 15,5 %; ОР 0,76; 95 % ДИ 0,62–0,93; р = 0,008) и сердечно-сосудистую смертность (10,8 и 13,5 %; ОР 0,76; 95 % ДИ 0,61–0,94; р = 0,01), госпитализацию по любой причине (ОР 0,77; р < 0,001) [50].

Дополнительный анализ данных этого исследования в группах пациентов со СКФ менее 60 мл/минуту/1,73 м2, от 75 лет и старше, с повышенным риском развития гиперкалиемии выявил отсутствие различия частоты госпитализации по поводу ухудшения функции почек в группе эплеренона и группе плацебо, что позволило констатировать эффективность и безопасность эплеренона у таких пациентов [17]. При выборе дозы эплеренона у пациентов с нефропатией/ХПН следует учитывать степень нарушения функции почек. У пациентов с легкой почечной недостаточностью начальная доза эплеренона составляет 25 мг/сутки, при умеренной почечной недостаточности – 25 мг через день, при тяжелой недостаточности препарат противопоказан. Противопоказан он и при исходном уровне калия в крови более 5,0 ммоль/л [36]. При назначении антагонистов альдостерона пациентам с нефропатией надо внимательно следить за функцией почек. Имеется довольно много данных о снижении СКФ в течение первых недель лечения этими препаратами пациентов без явной патологии почек (Rossignol P. и соавторы, 2012). При лечении эплереноном необходимо регулярно контролировать содержание калия в крови: до начала терапии, через неделю (а лучше – через два-три дня) и месяц лечения, далее – периодически с учетом предыдущих значений калия, креатинина и клинических данных. Напомним, что в клинических исследованиях состояние пациентов и результаты анализов своевременно и качественно мониторируются. В повседневной клинической практике необходимый контроль по разным причинам осуществляется не всегда.

Как правило, блокаторы кальциевых каналов, ББ и препараты центрального действия пациентам с АГ и патологией почек назначают как компонент комбинированной антигипертензивной терапии, а также при наличии дополнительных показаний к их применению (например, ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности и других).

 

БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ

Блокаторы кальциевых каналов, или АК, считаются метаболически нейтральными, практически не влияют на содержание калия и магния в крови, но улучшают натрийурез, положительно влияют на функцию эндотелия сосудов. По данным ряда исследований, длительное применение верапамила (являющегося недигидропиридиновым АК) сопровождается улучшением липидного обмена – в том числе повышение липопротеидов высокой плотности (Преображенский Д. В. с соавторами, 2002; Libretti А., Catalano M., 1993). Имеются данные о повышении толерантности к глюкозе больных СД 2-го типа под влиянием верапамила (Andersson D. с соавторами, 1981). На уменьшение инсулинорезистентности у больных гипертонической болезнью с абдоминальным ожирением под влиянием лерканидипина указывают Коваль С. Н. с соавторами (2013), Sarafidis P. с соавторами (2004) и Farah R. с соавторами (2013). Считается, что у недигидропиридиновых АК (верапамила и дилтиазема) нефропротекторный эффект выше, чем у дигидропиридиновых (Дядык А. И. с соавторами, 2012). Вероятно, это связано с тем, что верапамил вызывает расширение эфферентной и афферентной артериол нефрона, что способствует улучшению почечного кровотока и уменьшению внутриклубочкового давления, снижает проницаемость клубочковой мембраны, уменьшает пролиферацию мезангиальных клеток, уменьшает потерю белка с мочой. В ряде исследований обнаружилась вазодилатация афферентных и эфферентных артериол нефрона и под влиянием лерканидипина (Epstein M., 1998; Sabbatini M. с соавторами, 2000). Имеются данные об уменьшении под влиянием фелодипина и амлодипина внутриклубочковой гипертензии, а также протеинурии у пациентов с АГ и недиабетической и диабетической нефропатией, а в комбинации с иАПФ – уменьшение выраженности азотемии и продолжительность додиализного периода у пациентов с ХБП (Березин А. Е., 2012, 2013). У больных с диабетической нефропатией уменьшение альбуминурии под влиянием верапамила достигало 30–45 % (исследование STAR). Уменьшение протеинурии наблюдается также при длительном применении дилтиазема, фелодипина и лерканидипина. Имеются данные об эффективности применения дилтиазема у больных, находящихся на диализе (более эффективно в комбинации с иАПФ), а также о продлении выживания трансплантированной почки при его назначении [1]. Эффективность лерканидипина у пациентов с ХБП показана в исследовании ZAFRA (в комбинации с иАПФ или БРА) и DIAL, фелодипина – в исследовании Nephros Study, амлодипина – в исследованиях ALLHAT (по нефропротекторному эффекту превосходил лизиноприл и хлорталидон), SMART (хотя и значительно менее выраженное, чем у валсартана). В исследовании ZAFRA добавление лерканидипина к иАПФ или БРА пациентам с АГ и ХПН при их недостаточной антигипертензивной эффективности способствовало не только снижению АД, но и увеличению КК и снижению уровня холестерина. Согласно данным исследования DIAL, у больных с АГ и СД 2-го типа уменьшение экскреции альбумина с мочой под влиянием лерканидипина значимо не отличалось от аналогичного эффекта рамиприла (Vestra D. M. с соавторами, 2004). Прием амлодипина в течение года пациентами с впервые выявленной АГ приводил к достоверному уменьшению протеинурии, в то время как прием валсартана на этот показатель влияния не оказывал (Ay S. A. с соавторами, 2013). Приведенные данные свидетельствуют о нефропротекторных свойствах АК.

 

БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

Большинство исследователей считают, что нефропротекторный эффект препаратов этой группы ассоциирован с антигипертензивным действием. Положительно влияют на функцию почек карведилол (неселективный блокатор бетаадренорецепторов и альфа-адренорецепторов) и небиволол. Имеются данные об улучшении почечного кровотока и уменьшении альбуминурии под влиянием карведилола у пациентов с АГ (Мухин Н. А. с соавторами, 2011; Marhi F., Ciriello G., 1995). Сообщается об уменьшении альбуминурии на 64 % у больных АГ и СД при 6-месячном приеме карведилола [4]. В эксперименте на собаках бисопролол также увеличивал почечный кровоток; лабеталол (неселективный блокатор бета- и альфа-рецепторов) не оказывает влияния на СКФ и почечный кровоток [5]. В исследовании GEMINI (у лиц с СД) карведилол способствовал уменьшению инсулинорезистентности – вызывал уменьшение показателя НОМА, метопролол на этот показатель влияния не оказывал. Известно о подавлении большинством ББ выработки инсулина бета-клетками поджелудочной железы, их негативном влиянии на толерантность к глюкозе, усилении риска гипогликемии у лиц, принимающих сахароснижающие препараты, с маскированием клинических симптомов гипогликемии, что требует осторожности при их применении у пациентов с СД. У пациентов с АГ и нефропатиями препараты этой группы назначают преимущественно в составе комбинированной терапии при наличии показаний к их применению.

 

ПРЕПАРАТЫ ЦЕНТРАЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ

У пациентов с АГ и нефропатией в качестве дополнительной терапии могут быть использованы препараты центрального действия, в частности селективный агонист имидазолиновых рецепторов моксонидин. Этот препарат обладает сродством к альфа-адренорецепторам центральной нервной системы и специфическим сродством к I1-имидазолиновым рецепторам на мембранах хромаффинных клеток мозгового слоя надпочечников, тормозит высвобождение катехоламинов. В эксперименте трехмесячный прием препарата приводил к уменьшению выраженности гломерулосклероза; при ХПН период полувыведения препарата увеличивается, прием его противопоказан при тяжелой ХПН [5]. Имеются данные об уменьшении альбуминурии под влиянием моксонидина, а также инсулинорезистентности у пациентов с АГ и инсулинорезистентностью [4, 21]. Согласно Европейским рекомендациям ESH/ESC (2007) моксонидин может применяться у пациентов с АГ и патологией почек.

 

КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ

Подавляющее количество пациентов с АГ и нефропатией нуждаются в применении комбинированной терапии. Превалирование эффективности двойной терапией над монотерапией доказана многими исследованиями (REIN, STENO-2, ADVANCE, Eх-FAST, VALUE, ASCOT, BENEDICT и другими). Примером могут служить результаты исследования Nephros Study, в которое были включены пациенты с недиабетической ХБП. Без лечения снижение СКФ составило 10–12 мл/минуту/год, при приеме рамиприла – 4,7 мл/минуту/год, при приеме фелодипина – 4,8 мл/минуту/год, а при комбинированной терапии (рамиприл + фелодипин) – 3,2 мл/минуту/год [3]. Рекомендуется сочетанное применение иАПФ или БРА с АК и/или диуретиками, при невозможности назначить иАПФ или БРА – АК с диуретиками. Причем комбинация иАПФ с АК, по данным исследования ACCOMPLISH, оказалась эффективнее комбинации иАПФ с диуретиком. Не рекомендуется одновременно назначать иАПФ и БРА (по данным исследования ONTARGET, такая комбинация увеличивает частоту развития почечной недостаточности), алискирен с иАПФ или БРА (увеличение случаев инсульта, по данным исследования ALTITUDE). Часто для достижения целевого уровня АД приходится использовать 3–4 препарата. По показаниям дополнительно могут быть использованы блокаторы бета-адренорецепторов и препараты центрального действия.

Необходимо обращать внимание на наличие и характер побочных эффектов назначаемых препаратов, их взаимодействие с используемыми у данного пациента лекарствами и даже продуктами, которые употребляются, особенности фармакодинамики и фармакокинетики препаратов. На фармакокинетику многих препаратов влияет прием пищи, что также следует учитывать, особенно у пациентов с нарушениями функции почек (и печени). Желательно максимально индивидуализировать терапию, учитывая наличие и характер сопутствующих заболеваний и состояний, возраст пациента, состояние органов-мишеней, переносимость снижения АД. Напомним, что в исследовании ROADMAP у пациентов с АГ и СД большее снижение АД на фоне приема олмесартана сопровождалось уменьшением развития МАУ, но увеличением смертности от ССЗ. Для своевременной коррекции лечения необходимо проводить своевременный контроль содержания в крови креатинина, калия, гликемии, липидного спектра, мониторировать клиническое состояние пациентов, обучить их самоконтролю АД. Лечение необходимо проводить на фоне соблюдения режима, соответствующей диеты, соблюдения здорового способа жизни (отказ от курения, контроль веса и прочее) согласно существующим рекомендациям. Такие больные нуждаются в диспансерном наблюдении врача. Назначая сопутствующую терапию пациентам с АГ и нефропатией со значительно сниженной функцией почек, следует иметь в виду риск увеличения развития побочных эффектов препаратов. Несмотря на то, что пациентам с высоким риском показана гиполипидемическая терапия, в частности прием статинов и фибратов (применение статинов замедляет снижение СКФ приблизительно на 1 мл/минуту в год), нужно помнить о нарастании рисков развития их гепато- и миотоксических эффектов у больных со сниженной СКФ (начиная со 2–3 стадии ХБП) [9]. По данным ряда исследований, прием низких доз ацетилсалициловой кислоты может спровоцировать развитие ГУ и снижение функции почек, особенно у лиц пожилого возраста (Барскова В. Г., Насонова В. А., 2003; Pittman J. R., Bross M. H., 1999). У пациентов со сниженной функцией почек высок риск развития некротизирующего васкулита с острым тубулоинтерстициальным нефритом и токсическим гепатитом при применении больших доз аллопуринола. Поэтому даже при умеренном снижении СКФ следует использовать небольшие дозы препарата (до 300 мг в сутки), несмотря на часто недостаточную их эффективность [19]. У пациентов с СД и поздними стадиями ХБП увеличивается риск развития лактоацидоза и гипергидратации при приеме метформина и глитазонов, в то время как при начальной стадии заболевания эти препараты оказывают нефропротекторное действие [16]. Следует подчеркнуть, что лечение пациентов с АГ и нефропатиями, как и с иной патологией, необходимо проводить под соответствующим контролем их клинического состояния с определением необходимых параметров и показателей.



Kupchinskaya E. G., Doctor of Medical Science, Leadind Researcher of the Department of Hypertensive Disease Control

SI “National Scientific Center ‘Institute of Cardiology named after academician N. D. Strazhesko’” of National Academy of Medical Sciences of Ukraine, Kyiv, Ukraine

Arterial hypertension and kidney. The approaches to the treatment of hypertension in patients with hypertensive nephropathy

Summary. The article presents data of the role of the renin-angiotensin system (RAS) in the development of hypertension and nephropathy, nephropathy and on the impact on the prognosis of hypertension patients. The data on the information content of the main indicators characterizing the function of the kidneys, and their influence on the prognosis and patients, the formula for calculating creatinine clearance and glomerular filtration rate. Shown adopted criteria for determining the stages of chronic kidney disease in the level of glomerular filtration rate, the approaches to the treatment of patients with hypertension and hypertensive nephropathy, the characteristics of the main groups of antihypertensive drugs used in the treatment of patients with hypertension and nephropathy in view of the kidney. Special attention is paid to the аgents acting on the RAS – angiotensin converting enzyme inhibitors, angiotensin receptor blockers-II, features of their combinations with other drugs groups. Provided information on approaches to combination therapy of these patients.

Keywords: arterial hypertension, hypertensive nephropathy, antihypertensive therapy.


СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

  1. Бобров А. В. Блокаторы кальциевых каналов: классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, тактика применения (методические рекомендации) / А. В. Бобров, И. В. Давыдова, М. Н. Долженко. – Киев : Укрмедпатентінформ, 2008. – 26 с.
  2. Визир В. А. Кардиоренальный синдром / В. А. Визир, А. Е. Березин // Артериальная гипертензия. – 2011. – № 2 (16). – С. 100–109.
  3. Иванов Д. Д. Ингибиторы АПФ в клинической практике: обратите внимание на почки / Д. Д. Иванов // Новости медицины и фармации. – 2009. – № 274. – С. 39–41.
  4. Иванов Д. Д. Лекции по нефрологи / Д. Д. Иванов. – Донецк : Издатель Заславский А. Ю., 2010. – 200 с.
  5. Метелица В. И. Справочник по клинической фармакологи сердечно-сосудистых лекарственных средств / В. И. Метелица. – М. : БИНОМ, 2002. – 926 с.
  6. Нефрология / под ред. И. Е. Тареевой. – М. : Медицина, 2000. – С. 145–188.
  7. Рекомендації з диференційної діагностики артеріальних гіпертензій / Українська асоціація кардіологів, Всеукраїнське об’єднання «Проти гіпертензії», Українська асоціація ендокринних хірургів, Асоціація нефрологів України. – Київ, 2014. – 61 с.
  8. All-Literature Investigation of Cardiovascular Evidence Group, Takagi H., Umemoto T. A. (2014) Meta-analyses of randomized trials of telmisartan versus active controls for insulin resistance in hypertensive patients. Journal of the American Society of Hypertension, vol. 8, no. 8, pp. 578–592.
  9. Amann K., Benz K. (2011) Statins – beyond lipids in CKD. Nephrology Dialysis Transplantation, vol. 26, pp. 407–410.
  10. Arnlöv J., Evans J. C., Meigs J. B., Wang T. J., Fox C. S., Levy D., Benjamin E. J., D’Agostino R. B., Vasan R. S. (2005) Low-grade albuminuria and incidence of cardiovascular disease events in nonhypertensive and nondiabetic individuals: the Framingham Heart Study. Circulation, vol. 112, pp. 969–975.
  11. Brown M. J., Pelmer C. R., Castaigne A., de Leeuw P. W., Mancia G., Rosenthal T., Ruilope L. M. (2000) Morbidity and mortality in patients randomized to double-blind treatment with a long-acting calcium-channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet, vol. 356, pp. 366–372.
  12. Carey R. M., Siragy H. M. (2003) Newly recognized components of the renin-angiotensin system: potential roles in cardiovascular and renal regulation. Endocrine Reviews, vol. 24, no. 3, pp. 261–271.
  13. Chobanian A. V., Bakris G. L., Black H. R., Cushman W. C., Green L. A., Izzo J. L. Jr., Jones D. W., Materson B. J., Oparil S., Wright J. T. Jr., Roccella E. J. (2003) Seventh report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure. Hypertension, vol. 42, pp. 1206–1252.
  14. Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium, Matsushita K., van der Velde M., Astor B. C., Woodward M., Levey A. S., de Jong P. E., Coresh J., Gansevoort R. T. (2010) Association of estimated glomerular filtration rate and albuminuria with all-cause and cardiovascular mortality in general population cohorts: A collaborative meta-analysis. Lancet, vol. 375, pp. 2073–2081.
  15. Danjuma M. I., Mukherjee I., Makaronidis J., Osula S. (2014) Converting indications of aldosterone antagonists (spironolactone and eplerenone): a narrative review of safety profiles. Current Hypertension Reports, vol. 16, no. 2, p. 414.
  16. Despres J. (2003) Potential contribution of metformin to the management of cardiovascular disease risk on patients with metabolic syndrome and type 2 diabetes. Diabetes & Metabolism, vol. 29, pp. 653–661.
  17. Eschalier R., McMurray J., Swedberg K., van Veldhuisen D. J., Krum H., Pocock S. J., Shi H., Vincent J., Rossignol P., Zannad F., Pitt B. (2013) Safety and efficacy of eplerenone in patients at high risk for hyperkalemia and/or worsening renal function: analyses of the EMPHASIS-HF study subgroups (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization And SurvIval Study in Heart Failure). American College of Cardiology Foundation, vol. 62, no. 17, pp. 1585–1593.
  18. Garcia-Donaire J. A., Segura J., Ruilope L. M. (2008) Hypertension and the kidney. Hot Topics in Hypertension, vol. 3, pp. 7–19.
  19. Gatto A. L., Saag K. G. (2008) Management of hyperuricemia and Gout in CKD. AJKD, vol. 52, pp. 994–1009.
  20. Go A. S., Chertow G. M., Fan D., McCulloch C. E., Hsu C. Y. (2004) Chronic kidney disease and risks of death, cardiovascular events, and hospitalization. The New England Journal of Medicine, vol. 351, no. 13, pp. 1296–1305.
  21. Haenni A., Lithell H. (1999) Moxonidine improves insulin sensitivity in insulin-resistant hypertensives. Journal of Hypertension, vol. 17, suppl. 3, pp. 32–39.
  22. Hollenberg N. K., Parving H. H., Viberti G., Remuzzi G., Ritter S., Zelenkofske S., Kandra A., Daley W. L., Rocha R. (2007) Albuminuria response to very high-dose valsartan in type 2 diabetes mellitus. Hypertension, vol. 5, pp. 1921–1926.
  23. Нsu T. W., Liu J. S., Hung S. C., Kuo K. L., Chang Y. K., Chen Y. C., Hsu C. C., Tarng D. C. (2014) Renoprotective effect of renin-angiotensin-aldosterone system blockade in patients with predialysis advanced chronic kidney disease, hypertension, and anemia. JAMA Internal Medicine, vol. 174, no. 3, pp. 347–354.
  24. Ishimitsu T., Kakeda T., Akashiba A., Takahashi T., Ando N., Ohta S., Yoshii M., Inada H., Tsukada K., Minami J., Ono H., Matsuoka H. (2005) Effects of valsartan on the progression of chronic renal insufficiency in patients with nondiabetic renal diseases. Hypertension research, vol. 28, pp. 865–870.
  25. Karalliedde J., Viberti G. (2004) Microalbuminuria and cardiovascular risk. American Journal of Hypertension, vol. 17, pp. 986–993.
  26. Kurtz T. W. (2005) Treating the metabolic syndrome: telmisartan as a peroxisome proliferator-activated receptorgamma activator. Acta Diabetologica, vol. 42, suppl. 1, pp. 9–16.
  27. Levey A. S., Bosch J. P., Lewis J. B., Greene T., Rogers N., Roth D. (1999) A more accurate method to estimate glomerular fibration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Modification of Dietin Renal Disease Study Group. Annals of Internal Medicine, vol. 130, pp. 461–470.
  28. Levey A., Stevens L., Schmid C., Zhang Y. L., Castro A. F. 3rd, Feldman H. I., Kusek J. W., Eggers P., Van Lente F., Greene T., Coresh J. (2009) CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration). A new equation to estimate glomerular filtration rate. Annals of Internal Medicine, vol. 150, no. 9, pp. 604–612.
  29. Madkour H., Gadallah M., Riveline B., Plante G. E., Massry S. G. (1996) Indapamide is superior to thiazide in the preservation of renal function in patients with renal insufficiency and systemic hypertension. American Journal of Cardiology, vol. 77, no. 6, pp. 23–25.
  30. Mancia G., De Backer G., Dominiczak A., Cifkova R., Fagard R., Germano G., Grassi G., Heagerty A. M., Kjeldsen S. E., Laurent S., Narkiewicz K., Ruilope L., Rynkiewicz A., Schmieder R. E., Boudier H. A., Zanchetti A., Vahanian A., Camm J., De Caterina R., Dean V., Dickstein K., Filippatos G., Funck-Brentano C., Hellemans I. (2007) Guidelines for the management of arterial hypertension: the task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Journal of Hypertension, vol. 25, pp. 1105–1187.
  31. Mann J. F., Schmeider R. E., McQueen M., Dyal L., Schumacher H., Pogue J., Wang X., Maggioni A., Budaj A., Chaithiraphan S., Dickstein K., Keltai M., Metsärinne K., Oto A., Parkhomenko A., Piegas L. S., Svendsen T. L., Teo K. K., Yusuf S. (2008) Renal outcomes with telmisartan, ramipril, or both, in people at high vascular risk (the ONTARGET study): A multicentre, randomized, double-blind, controlled trial. Lancet, vol. 372, pp. 547–553.
  32. Nimoniya T., Perkovic V., de Galan B. E., Zoungas S., Pillai A., Jardine M., Patel A., Cass A., Neal B., Poulter N., Mogensen C. E., Cooper M., Marre M., Williams B., Hamet P., Mancia G., Woodward M., Macmahon S., Chalmers J., ADVANCE Collaborative Group (2009) Albuminuria and kidney function independently predict cardiovascular and renal outcomes in diabetes. Journal of the American Society of Nephrology, vol. 20, pp. 1813–1821.
  33. Olsen M. H., Wachtell K., Borch-Johnsen K., Okin P. M., Kjeldsen S. E., Dahlöf B., Devereux R. B., Ibsen H. (2002) Blood pressure independent association between glomerular albumin leakage and electrocardiographyc left ventricular hypertrophy: the LIFE study. Journal of Human Hypertension, vol. 16, pp. 591–595.
  34. ONTARGET Investigators (2008) Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. The New England Journal of Medicine, vol. 370, pp. 1547–1559.
  35. Onuigbo M. A., Onuigbo N. T. (2008) Late-onset renal failure from angiotensin blockade (LORFFAB) in 100 CKD patients. International Urology and Nephrology, vol. 40, pp. 233–239.
  36. Ravis W., Reid S., Sica D., Tolbert D. (2005) Pharmacokinetics of eplerenone after single and multiple dosing in subjects with and without renal impairment. The Journal of Clinical Pharmacology, vol. 45, pp. 810–821.
  37. Regolisti G., Buzio C., Cavatorta A., De Martin L., Cavalli R., Perazzoli F., Coghi P., Cabassi A., Pucci F., Borghetti A. (1992) Glomerular hyperfiltration in essential hypertension: hormonal aspects. Acta Biomed Ateneo Parmense, vol. 63, pp. 163–173.
  38. Robles N., Romero B., Fernandez-Carbonero E. (2009) Angiotensin-converting enzyme inhibitors versus angiotensin receptor blockers for diabetic nephropathy: a retrospective comparison. Journal of Rennin-Angiotenzin-Aldosteron System, vol. 10, p. 195.
  39. Ruilope L. M., Rodicio J. L. (1999) Renal surrogation in essential hypertension. Clinical and Experimental Hypertension, vol. 21, no. 5–6, pp. 609–614.
  40. Sarafidis P., Lasaridis A., Hatzistavri L., Zebekakis P. E., Tziolas I., Diamantopoulos A. (2004) The effect of telmisartan and lercanidipine on blood pressure and insulin resistance in hypertensive patients. Clinical Pharmacology and Pharmacokinetics International, vol. 18, pp. 60–66.
  41. Sarnak M., Levey A. S., Shoolwerth A. C. (2003) Kidney disease as a risk factor for development of cardiovascular disease: a statement from the American Heart Association Counsils on Kidney in Cardiovascular Disease, High Blood Pressure Research, Clinics cardiology, and Epidemiology and Prevention. Hypertension, vol. 42, pp. 1050–1065.
  42. Segura J., Campo C., Ruilope L. (2004) Effect of proteinuria and glomerular filtration rate on cardiovascular risk in essential hypertension. Kidney International, vol. 66, pp. 45–49.
  43. Shemens O., Golbetz H., Kriss J. P., Myers B. D. (1985) Limitations of creatinine as a filtration marker in glomerilopatic patients. Kidney International, vol. 28, no. 5, pp. 830–838.
  44. The DECODE study group (1999) Is fasting glucose sufficient to define diabetes? Epidemiological data from 20 European studies. Diabetologia, vol. 42, pp. 647–654.
  45. Tsioufis C., Vezali E., Tsiachris D., Dimitriadis K., Taxiarchou E., Chatzis D., Thomopoulos C., Syrseloudis D., Stefanadi E., Mihas C., Katsi V., Papademetriou V., Stefanadis C. (2009) Left ventricular hypertrophy versus chronic kidney disease as predictors of cardiovascular events in hypertension: a Greek 6-yearfolow-up study. Journal of Hypertension, vol. 27, pp. 744–752.
  46. Van Vark L., Bertrand M., Akkerhuis K., Brugts J. J., Fox K., Mourad J. J., Boersma E. (2012) Angiotensin-converting enzyme inhibitors reduce mortality in hypertension: A meta-analysis of randomized clinical trials of renin-angiotensinaldosterone system inhibitors involving 158,998 patients. European Heart Journal, vol. 33, no. 16, pp. 2088–2097.
  47. Verdecchia P., Schillaci G., Reboldi G., Santeusanio F., Porcellati C., Brunetti P. (2000) Relation between serum urik acid and risk of cardiovascular disease in essential hypertension: the Piuma Study. Hypertension, vol. 36, pp. 1072–1078.
  48. Volpe M. (2008) Microalbuminuria Screening in Patients With Hypertension: Recommendations for Clinical Practice. International Journal of Clinical Practice, vol. 62, no. 1, pp. 97–108.
  49. Wilcox C. S. (1999) Evaluation of kidney function: biochemical and nuclear medicine tests. In: Tischer C. C., Wilcox C. S. (eds.) (1999) Nephrology & Hypertension. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, pp. 19–22.
  50. Zannad F., McMurray J., Krum H., van Veldhuisen D. J., Swedberg K., Shi H., Vincent J., Pocock S. J., Pitt B., TVPHASISHF Study Group (2011) Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. The New England Journal of Medicine, vol. 364, pp. 11–21.

REFERENCES

  1. Bobrov A. V., Davydova I. V., Dolzhenko M. N. (2008). Blokatory kaltsievykh kanalov: klassifikatsiya, farmakodinamika, farmakokinetika, taktika primeneniya (metodicheskie rekomendatsii) [Calcium channel blockers: classification, pharmacodynamics, pharmacokinetics, tactics use (guidelines)]. Kyiv: Ukrmedpatentinform, 26 р. (in Russ.)
  2. Vizir V. A., Berezin A. Ye. (2011) Kardiorenalnyy sindrom [Cardiorenal syndrome]. Arterialnaya gipertenziya, vol. 16, no. 2, pp. 100–109. (in Russ.)
  3. Ivanov D. D. (2009) Ingibitory APF v klinicheskoy praktike: obratite vnimanie na pochki [ACE inhibitors in clinical practice: pay attention to the kidneys]. Novosti meditsiny i farmatsii, vol. 274, pp. 39–41. (in Russ.)
  4. Ivanov D. D. (2010) Lektsii po nefrologii [Lectures on nephrology]. Donetsk: Izdatel Zaslavskiy A. Yu., 200 р. (in Russ.)
  5. Metelitsa V. I. (2002) Spravochnik po klinicheskoy farmakologi serdechno-sosudistykh lekarstvennykh sredstv [Guide to clinical pharmacology of cardiovascular drugs]. Moscow: BINOM, 926 р. (in Russ.)
  6. Tareev I. Ye. (ed) (2000) Nefrologiya [Nephrology]. Moscow: Meditsina, pp. 145–188. (in Russ.)
  7. Ukrainian Association of Cardiology, All-Ukrainian Union “Against hypertension”, Ukrainian Association of Endocrine Surgeons, Association of Nephrologists of Ukraine (2014) Rekomendatsiyi z dyferentsiynoyi diahnostyky arterial’nykh hipertenziy [Recommendations on differential diagnosis of arterial hypertension]. Kyiv, 61 р. (in Ukr.)
  8. All-Literature Investigation of Cardiovascular Evidence Group, Takagi H., Umemoto T. A. (2014) Meta-analyses of randomized trials of telmisartan versus active controls for insulin resistance in hypertensive patients. Journal of the American Society of Hypertension, vol. 8, no. 8, pp. 578–592.
  9. Amann K., Benz K. (2011) Statins – beyond lipids in CKD. Nephrology Dialysis Transplantation, vol. 26, pp. 407–410.
  10. Arnlöv J., Evans J. C., Meigs J. B., Wang T. J., Fox C. S., Levy D., Benjamin E. J., D’Agostino R. B., Vasan R. S. (2005) Low-grade albuminuria and incidence of cardiovascular disease events in nonhypertensive and nondiabetic individuals: the Framingham Heart Study. Circulation, vol. 112, pp. 969–975.
  11. Brown M. J., Pelmer C. R., Castaigne A., de Leeuw P. W., Mancia G., Rosenthal T., Ruilope L. M. (2000) Morbidity and mortality in patients randomized to double-blind treatment with a long-acting calcium-channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet, vol. 356, pp. 366–372.
  12. Carey R. M., Siragy H. M. (2003) Newly recognized components of the renin-angiotensin system: potential roles in cardiovascular and renal regulation. Endocrine Reviews, vol. 24, no. 3, pp. 261–271.
  13. Chobanian A. V., Bakris G. L., Black H. R., Cushman W. C., Green L. A., Izzo J. L. Jr., Jones D. W., Materson B. J., Oparil S., Wright J. T. Jr., Roccella E. J. (2003) Seventh report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure. Hypertension, vol. 42, pp. 1206–1252.
  14. Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium, Matsushita K., van der Velde M., Astor B. C., Woodward M., Levey A. S., de Jong P. E., Coresh J., Gansevoort R. T. (2010) Association of estimated glomerular filtration rate and albuminuria with all-cause and cardiovascular mortality in general population cohorts: A collaborative meta-analysis. Lancet, vol. 375, pp. 2073–2081.
  15. Danjuma M. I., Mukherjee I., Makaronidis J., Osula S. (2014) Converting indications of aldosterone antagonists (spironolactone and eplerenone): a narrative review of safety profiles. Current Hypertension Reports, vol. 16, no. 2, p. 414.
  16. Despres J. (2003) Potential contribution of metformin to the management of cardiovascular disease risk on patients with metabolic syndrome and type 2 diabetes. Diabetes & Metabolism, vol. 29, pp. 653–661.
  17. Eschalier R., McMurray J., Swedberg K., van Veldhuisen D. J., Krum H., Pocock S. J., Shi H., Vincent J., Rossignol P., Zannad F., Pitt B. (2013) Safety and efficacy of eplerenone in patients at high risk for hyperkalemia and/or worsening renal function: analyses of the EMPHASIS-HF study subgroups (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization And SurvIval Study in Heart Failure). American College of Cardiology Foundation, vol. 62, no. 17, pp. 1585–1593.
  18. Garcia-Donaire J. A., Segura J., Ruilope L. M. (2008) Hypertension and the kidney. Hot Topics in Hypertension, vol. 3, pp. 7–19.
  19. Gatto A. L., Saag K. G. (2008) Management of hyperuricemia and Gout in CKD. AJKD, vol. 52, pp. 994–1009.
  20. Go A. S., Chertow G. M., Fan D., McCulloch C. E., Hsu C. Y. (2004) Chronic kidney disease and risks of death, cardiovascular events, and hospitalization. The New England Journal of Medicine, vol. 351, no. 13, pp. 1296–1305.
  21. Haenni A., Lithell H. (1999) Moxonidine improves insulin sensitivity in insulin-resistant hypertensives. Journal of Hypertension, vol. 17, suppl. 3, pp. 32–39.
  22. Hollenberg N. K., Parving H. H., Viberti G., Remuzzi G., Ritter S., Zelenkofske S., Kandra A., Daley W. L., Rocha R. (2007) Albuminuria response to very high-dose valsartan in type 2 diabetes mellitus. Hypertension, vol. 5, pp. 1921–1926.
  23. Нsu T. W., Liu J. S., Hung S. C., Kuo K. L., Chang Y. K., Chen Y. C., Hsu C. C., Tarng D. C. (2014) Renoprotective effect of renin-angiotensin-aldosterone system blockade in patients with predialysis advanced chronic kidney disease, hypertension, and anemia. JAMA Internal Medicine, vol. 174, no. 3, pp. 347–354.
  24. Ishimitsu T., Kakeda T., Akashiba A., Takahashi T., Ando N., Ohta S., Yoshii M., Inada H., Tsukada K., Minami J., Ono H., Matsuoka H. (2005) Effects of valsartan on the progression of chronic renal insufficiency in patients with nondiabetic renal diseases. Hypertension research, vol. 28, pp. 865–870.
  25. Karalliedde J., Viberti G. (2004) Microalbuminuria and cardiovascular risk. American Journal of Hypertension, vol. 17, pp. 986–993.
  26. Kurtz T. W. (2005) Treating the metabolic syndrome: telmisartan as a peroxisome proliferator-activated receptorgamma activator. Acta Diabetologica, vol. 42, suppl. 1, pp. 9–16.
  27. Levey A. S., Bosch J. P., Lewis J. B., Greene T., Rogers N., Roth D. (1999) A more accurate method to estimate glomerular fibration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Modification of Dietin Renal Disease Study Group. Annals of Internal Medicine, vol. 130, pp. 461–470.
  28. Levey A., Stevens L., Schmid C., Zhang Y. L., Castro A. F. 3rd, Feldman H. I., Kusek J. W., Eggers P., Van Lente F., Greene T., Coresh J. (2009) CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration). A new equation to estimate glomerular filtration rate. Annals of Internal Medicine, vol. 150, no. 9, pp. 604–612.
  29. Madkour H., Gadallah M., Riveline B., Plante G. E., Massry S. G. (1996) Indapamide is superior to thiazide in the preservation of renal function in patients with renal insufficiency and systemic hypertension. American Journal of Cardiology, vol. 77, no. 6, pp. 23–25.
  30. Mancia G., De Backer G., Dominiczak A., Cifkova R., Fagard R., Germano G., Grassi G., Heagerty A. M., Kjeldsen S. E., Laurent S., Narkiewicz K., Ruilope L., Rynkiewicz A., Schmieder R. E., Boudier H. A., Zanchetti A., Vahanian A., Camm J., De Caterina R., Dean V., Dickstein K., Filippatos G., Funck-Brentano C., Hellemans I. (2007) Guidelines for the management of arterial hypertension: the task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Journal of Hypertension, vol. 25, pp. 1105–1187.
  31. Mann J. F., Schmeider R. E., McQueen M., Dyal L., Schumacher H., Pogue J., Wang X., Maggioni A., Budaj A., Chaithiraphan S., Dickstein K., Keltai M., Metsärinne K., Oto A., Parkhomenko A., Piegas L. S., Svendsen T. L., Teo K. K., Yusuf S. (2008) Renal outcomes with telmisartan, ramipril, or both, in people at high vascular risk (the ONTARGET study): A multicentre, randomized, double-blind, controlled trial. Lancet, vol. 372, pp. 547–553.
  32. Nimoniya T., Perkovic V., de Galan B. E., Zoungas S., Pillai A., Jardine M., Patel A., Cass A., Neal B., Poulter N., Mogensen C. E., Cooper M., Marre M., Williams B., Hamet P., Mancia G., Woodward M., Macmahon S., Chalmers J., ADVANCE Collaborative Group (2009) Albuminuria and kidney function independently predict cardiovascular and renal outcomes in diabetes. Journal of the American Society of Nephrology, vol. 20, pp. 1813–1821.
  33. Olsen M. H., Wachtell K., Borch-Johnsen K., Okin P. M., Kjeldsen S. E., Dahlöf B., Devereux R. B., Ibsen H. (2002) Blood pressure independent association between glomerular albumin leakage and electrocardiographyc left ventricular hypertrophy: the LIFE study. Journal of Human Hypertension, vol. 16, pp. 591–595.
  34. ONTARGET Investigators (2008) Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. The New England Journal of Medicine, vol. 370, pp. 1547–1559.
  35. Onuigbo M. A., Onuigbo N. T. (2008) Late-onset renal failure from angiotensin blockade (LORFFAB) in 100 CKD patients. International Urology and Nephrology, vol. 40, pp. 233–239.
  36. Ravis W., Reid S., Sica D., Tolbert D. (2005) Pharmacokinetics of eplerenone after single and multiple dosing in subjects with and without renal impairment. The Journal of Clinical Pharmacology, vol. 45, pp. 810–821.
  37. Regolisti G., Buzio C., Cavatorta A., De Martin L., Cavalli R., Perazzoli F., Coghi P., Cabassi A., Pucci F., Borghetti A. (1992) Glomerular hyperfiltration in essential hypertension: hormonal aspects. Acta Biomed Ateneo Parmense, vol. 63, pp. 163–173.
  38. Robles N., Romero B., Fernandez-Carbonero E. (2009) Angiotensin-converting enzyme inhibitors versus angiotensin receptor blockers for diabetic nephropathy: a retrospective comparison. Journal of Rennin-Angiotenzin-Aldosteron System, vol. 10, p. 195.
  39. Ruilope L. M., Rodicio J. L. (1999) Renal surrogation in essential hypertension. Clinical and Experimental Hypertension, vol. 21, no. 5–6, pp. 609–614.
  40. Sarafidis P., Lasaridis A., Hatzistavri L., Zebekakis P. E., Tziolas I., Diamantopoulos A. (2004) The effect of telmisartan and lercanidipine on blood pressure and insulin resistance in hypertensive patients. Clinical Pharmacology and Pharmacokinetics International, vol. 18, pp. 60–66.
  41. Sarnak M., Levey A. S., Shoolwerth A. C. (2003) Kidney disease as a risk factor for development of cardiovascular disease: a statement from the American Heart Association Counsils on Kidney in Cardiovascular Disease, High Blood Pressure Research, Clinics cardiology, and Epidemiology and Prevention. Hypertension, vol. 42, pp. 1050–1065.
  42. Segura J., Campo C., Ruilope L. (2004) Effect of proteinuria and glomerular filtration rate on cardiovascular risk in essential hypertension. Kidney International, vol. 66, pp. 45–49.
  43. Shemens O., Golbetz H., Kriss J. P., Myers B. D. (1985) Limitations of creatinine as a filtration marker in glomerilopatic patients. Kidney International, vol. 28, no. 5, pp. 830–838.
  44. The DECODE study group (1999) Is fasting glucose sufficient to define diabetes? Epidemiological data from 20 European studies. Diabetologia, vol. 42, pp. 647–654.
  45. Tsioufis C., Vezali E., Tsiachris D., Dimitriadis K., Taxiarchou E., Chatzis D., Thomopoulos C., Syrseloudis D., Stefanadi E., Mihas C., Katsi V., Papademetriou V., Stefanadis C. (2009) Left ventricular hypertrophy versus chronic kidney disease as predictors of cardiovascular events in hypertension: a Greek 6-yearfolow-up study. Journal of Hypertension, vol. 27, pp. 744–752.
  46. Van Vark L., Bertrand M., Akkerhuis K., Brugts J. J., Fox K., Mourad J. J., Boersma E. (2012) Angiotensin-converting enzyme inhibitors reduce mortality in hypertension: A meta-analysis of randomized clinical trials of renin-angiotensinaldosterone system inhibitors involving 158,998 patients. European Heart Journal, vol. 33, no. 16, pp. 2088–2097.
  47. Verdecchia P., Schillaci G., Reboldi G., Santeusanio F., Porcellati C., Brunetti P. (2000) Relation between serum urik acid and risk of cardiovascular disease in essential hypertension: the Piuma Study. Hypertension, vol. 36, pp. 1072–1078.
  48. Volpe M. (2008) Microalbuminuria Screening in Patients With Hypertension: Recommendations for Clinical Practice. International Journal of Clinical Practice, vol. 62, no. 1, pp. 97–108.
  49. Wilcox C. S. (1999) Evaluation of kidney function: biochemical and nuclear medicine tests. In: Tischer C. C., Wilcox C. S. (eds.) (1999) Nephrology & Hypertension. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, pp. 19–22.
  50. Zannad F., McMurray J., Krum H., van Veldhuisen D. J., Swedberg K., Shi H., Vincent J., Pocock S. J., Pitt B., TVPHASISHF Study Group (2011) Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. The New England Journal of Medicine, vol. 364, pp. 11–21.

Статья поступила в редакцию 07.12.2015 г.