Кардиология

Saturday
Sep 21st

Вход/Регистрация

Особенности гипотензивной терапии блокатором рецепторов ангиотензина ІІ ирбесартаном у пациентов высокого кардиоваскулярного риска. Преимущества препарата

Печать PDF

УДК 616.12–008.331.1:616.379–008

 

Батушкин В. В.1, 2,  Лавринчук И. А.1


Информация об авторах:
1Киевский медицинский университет УАНМ, г. Киев, Украина
2Киевская городская клиническая больница № 5, г. Киев, Украина


Резюме. Целью работы была оценка трехмесячного гипотензивного лечения ирбесартаном (Ирбетан) 78 больных с артериальной гипертензией (АГ) ІІ cтадии (средний возраст – 64,7 лет). Все они за счет неконтролируемых высоких цифр артериального давления (АД), сопутствующей патологии, вредных привычек, наличия других неблагоприятных факторов относились к группе высокого риска кардиоваскулярных осложнений.

Большинство больных до назначения ирбесартана принимали другие гипотензивные препараты: у 25 (32,1 %) больных до рандомизации проводилась монотерапия, у 45 (57,6 %) – комбинация 2-х и более препаратов, 8 (10,3 %) больных гипотензивные препараты не принимали. Трехмесячная терапия блокатором рецепторов ангионтезина II ирбесартаном в дозе 150–300 мг в сутки приводила к достоверному гипотензивному эффекту, максимально снижая систолическое артериальное давление (САД) днем на 19,7 мм рт. ст. (со 158,3 ± 9,1 до 138,6 ± 6,7 мм рт. ст., р = 0,44) уже через 7 дней лечения и на 23,7 и 22,6 мм рт. ст. – через 21 и 90 дней приема препарата соответственно. Ночное диастолическое артериальное давление (ДАД) снижалось на 15,1 мм рт. ст. (с 82,6 ± 6,1 до 67,5 ± 4,2 мм рт. ст., р = 0,038) через неделю приема и на 14,2 и 18,2 мм рт. ст. – через 3 и 12 недель соответственно. Вариабельность САД днем достоверно снижалась в 2,5 раза (р = 0,003) к концу лечения. Соответственно длительность периода, в течение которого уровень АД превышал нормальные величины, индекс времени АД, как днем, так и ночью сократилась на 27,2–40,1 %. Причем позитивные изменения индекса времени САД в дневное время были несколько выше и более достоверными.

Предупреждение прогрессирования гипертензивного ремоделирования левого желудочка при использовании ирбесартана у больных с АГ с коморбидными состояниями связано прежде всего с улучшением левожелудочковой диастолической дисфункции. После трехмесячной терапии ирбесартаном уменьшение индекса массы миокарда левого желудочка отмечалось у 53,8 % больных. Терапия ирбесартаном у больных с АГ хорошо восстанавливала эндотелиальную функцию сосудов, что характеризовалось достоверным повышением объемной скорости кровотока на 21,5 % (р = 0,07), ростом индекса реактивности сосудов на 17,8 % (р = 0,06) в течение 3-месячного лечения. При незначительном количестве побочных действий ирбесартан в дозе 300 мг в сутки хорошо переносился, не вызывая случаев гипотонии.

Ключевые слова: артериальная гипертензия с высоким кардиоваскулярным риском, блокаторы рецепторов ангиотензина ІІ, ирбесартан, гипотензивный эффект, внутрисердечная гемодинамика, функция эндотелия.

 


Артериальной гипертензией (АГ) страдают во всем мире более 600 миллионов человек, а связанные с гипертензией заболевания, например, сердечно-сосудистые болезни или поражение почек, сахарный диабет (СД), являются главными причинами смерти в развитых странах мира.

В США 63,2 % взрослых в возрасте 18 лет и старше с высоким кровяным давлением принимали предписанные гипотензивные лекарства с 2005 по 2008 год. К 2020 году предполагается поднятие этой цифры до 69,5 %. Это позволит уменьшить количество смертей от инсульта с 43,5 на 100 000 населения в настоящее время до 34,8 в 2020 году. Важным моментом этой программы является выбор оптимальной гипотензивной терапии, позволяющей минимизировать неблагоприятное влияние высокого артериального давления (АД) на органы-мишени у пациентов высокого кардиоваскулярного риска.

В этой статье мы коснемся большой группы гипотензивных препаратов – блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА), плотно вошедших в нашу повседневную кардиологическую практику, оценим особенности гипотензивного лечения ирбесартаном у больных высокого кардиоваскулярного риска, обсудим плейотропные эффекты последнего и профиль его безопасности.

В материалах современных рекомендаций группа БРА представлена четырьмя подгруппами, которые различны по химической структуре:
– бифениловые производные тетразола (лозартан, ирбесартан, кандесартан); – небифениловые производные тетразола (телмисартан);
– небифениловые нететразолы (эпросартан);
– негетероциклические соединения (валсартан).

Есть также и другие классификации БРА, среди которых наибольшее практическое значение придают разделению БРА на класс активных лекарств (эпросартан, ирбесартан, валсартан, телмисартан) и пролекарств (лозартан, кандесартан). В свою очередь разграничение БРА по механизму связывания с рецепторами ангиотензина II – конкурентное (лозартан, эпросартан) и неконкурентное (валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан) – не имеет клинического значения.

Множеством исследований и мета-анализов показано, что БРА по своей антигипертензивной активности не уступают ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), диуретикам, ß-адреноблокаторам (БАБ) и блокаторам кальциевых каналов (БКК).

Рассмотрим положительные аспекты применения БРА при АГ:
– выраженная антигипертензивная активность;
– метаболическая нейтральность;
– кардио-, вазо- и нефропротективное действие;
– влияние на снижение риска сердечно-сосудистых осложнений и предупреждение развития СД;
– отсутствие ограничений по применению у пациентов с сопутствующими заболеваниями: гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ), СД, хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ);
– применение у пациентов с индивидуальной непереносимостью иАПФ;
– благоприятный профиль побочных эффектов, близкий к плацебо;
– отсутствие синдрома отмены.

Считается, что механизм антигипертензивного действия БРА заключается в селективных БРА 1-го типа. Такое воздействие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему позволяет достигнуть наиболее специфичной (и поэтому полной) блокады этой системы [1, 9]. Одно из отличий БРА от иАПФ – то, что они не влияют на брадикининовую систему, поэтому такие побочные эффекты, как сухой кашель или ангионевротический отек, возникновение которых связывают с повышенным уровнем брадикинина, для них не характерны [1, 9].

Некоторые липофильные БРА (например, ирбесартан, телмисартан) обладают дополнительным свойством улучшать чувствительность тканей к инсулину, углеводный и липидный обмен за счет агонизма к PPAR-g-рецепторам (peroxisome proliferative activated-gamma reseptor) [1]. Благодаря этому достоверно повышается чувствительность периферических тканей к инсулину, становятся лучше показатели углеводного и липидного обмена, а также снижается масса тела [1]. По данным ряда исследований, назначение БРА достоверно приводит к уменьшению развития СД 2-го типа [10–12].

Нами проведена оценка трехмесячного гипотензивного лечения ирбесартаном (Ирбетан) 78 больных с АГ ІІ cтадии (средний возраст – 64,7 ± 3,3 лет), 73 % из которых были женщины. Все они за счет неконтролируемых высоких цифр АД, сопутствующей патологии, вредных привычек, наличия других неблагоприятных факторов относились к группе высокого риска кардиоваскулярных осложнений (более 15 % по шкале SCORE Европейского общества кардиологов) (таблица 1). Как видно из таблицы, большинство больных были мужского пола, четверть из них – геронтологического возраста, с длительным анамнезом АГ. У 66,7 % из них были либо СД, либо хроническое заболевание почек (ХЗП) с умеренно сниженной скоростью клубочковой фильтрации.

 

Таблица 1. Демографические и клинико-анамнестические характеристики обследованных больных в зависимости от эффективной гипотензивной дозы ирбесартана

 Исследуемый признак  Обследуемая группа пациентов, n = 78
 Возраст (старше 70 лет)  20 (25,6 %)
 Пол (мужской)  48 (61,5 %)
 Длительность артериальной гипертензии (лет)  11,2 ± 4,1
 Сахарный диабет (%)  29 (37,2 %)
 Фибрилляция предсердий (%)  5 (6,4 %)
 Ишемическая болезнь сердца (%)  32 (41,0 %)
 Хроническое заболевание почек (%)  23 (29,5 %)
 Сердечная недостаточность (NYHA I/II/III/IV) (%)  30/32/15/1 (38,5/40,0/19,2/1,3)
 Модифицируемые факторы 
 Дислипидемия  63 (80,8 %)
 Метаболический синдром  22 (28,2 %)
 Ожирение  10 (12,8 %)
 Курение  25 (32,1 %)
 Клинические параметры 
 Исходная частота сердечных сокращений (уд./мин)  74,5 ± 6,1
 Исходная частота сердечных сокращений (уд./мин)  74,5 ± 6,1
 Исходное систолическое АД (мм рт. ст.)  162,4 ± 10,4
 Исходное диастолическое АД (мм рт. ст.)  97,0 ± 6,2
 Скорость клубочковой фильтрации (мл/мин/1,73 м2)  82,8 ± 4,4

 

У подавляющего большинства отмечались высокие цифры общего холестерина и/или триглицеридов, почти у трети больных – метаболический синдром. Еще треть пациентов на момент исследования курила.

Большинство больных до назначения ирбесартана принимали другие гипотензивные препараты: у 25 (32,1 %) больных до рандомизации проводилась монотерапия, у 45 (57,6 %) – комбинация 2-х и более препаратов, 8 (10,3 %) больных гипотензивные препараты не принимали.

На рисунке 1 представлен пример записи 24-часового мониторинга АД больного Н., мужчины возрастом 64 года (визит скрининга). Пациент находился на монотерапии эналаприлом 10 мг 2 раза в день, которая оказалась неэффективной. На фоне эпизодов повышения АД отмечалась чрезмерная вариабельность систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) в дневное и ночное время (18,4 и 11,2 мм рт. ст. соответственно), индекс времени (ИВ) САД составлял 33,2 %.

 n20s1 fig1

 

n20s1 fig2

 

В процессе титрования гипотензивной дозы препарата у 20 (25,6 %) больных с АГ целевая доза препарата составила 150 мг в сутки, однако подавляющей части больных – 47 (60,3 %) – дозу ирбесартана повышали со 150 до 300 мг. У 11 (14,1 %) больных была использована комбинация ирбесартана с гидрохлортиазидом 12,5 мг.

Пример записи 24-часового мониторинга АД того же больного Н. через 3 месяца лечения комбинацией ирбесартана 300 мг и гидрохлортиазида 12,5 мг (Ирбетан-Н) представлен на рисунке 2. Однократный подъем АД в 02:34 до 136/72 мм рт ст. связан с посещением туалета. Пациент страдает доброкачественной аденомой предстательной железы в начальной стадии.

За счет хорошей переносимости и предполагаемого гипотензивного действия срок титрования ирбесартана в среднем составлял 8,7 дней. Такая эффективная терапия обусловливала стабилизацию АД у 57 (73,1 %) больных на целевых уровнях до конца срока исследования. На конец исследования средняя доза препарата составляла 226,1 ± 12,8 мг в сутки.

Динамика показателей 24-часового мониторинга АД после 6-месячного лечения представлена в таблице 2.

 

Таблица 2. Изменения суточных показателей АД у больных с АГ в процессе лечения ирбесартаном 

 Показатели суточного мониторинга АД   Исследуемая группа (n = 78)
 До лечения  1 неделя  3 недели  3 месяца
САД (мм рт. ст.):
день
ночь
 158,3 ± 9,1
134,7 ± 8,6
 138,6 ± 5,7*
128,0 ± 8,3
 134,8 ± 6,4
119,7 ± 6,2
 135,7 ± 5,6*
119,4 ± 5,2*
ДАД (мм рт. ст.):
день
ночь
 95,6 ± 5,3
82,6 ± 6,1
 88,1 ± 5,3
67,5 ± 4,2*
 78,1 ± 4,4*
68,4 ± 4,2
 79,8 ± 4,9*
64,4 ± 4,2*
Вариабельность САД (мм рт. ст.):
день
ночь
 16,5 ± 2,2
13,8 ± 3,1
 7,42 ± 0,7**
8,0 ± 1,2
 7,4 ± 2,1*
8,1 ± 1,1
 6,6 ± 0,6**
8,3 ± 1,2
Вариабельность ДАД (мм рт. ст.):
день
ночь
 10,4 ± 3,8
8,0 ± 1,1
 6,3 ± 2,4
5,4 ± 0,6
 6,4 ± 2,6
5,0 ± 1,1
 6,3 ± 1,8
5,1 ± 0,3
ИВ САД (%):
день
ночь
 30,8 ± 4,2
26,3 ± 4,6
 20,0 ± 2,3*
22,0 ± 2,6
 18,7 ± 2,4*
17,3 ± 2,4*
 14,5 ± 2,5**
13,7 ± 2,7**
ИВ ДАД (%):
день
ночь
 20,2 ± 3,3
21,2 ± 2,7
 17,4 ± 2,1
12,3 ± 1,4*
 17,7 ± 3,1
12,3 ± 1,3*
 16,6 ± 2,1
13,0 ± 1,2

 Примечание. *р < 0,05 в сравнении с аналогичным показателем до лечения; **р < 0,01 в сравнении с аналогичным показателем до лечения.

 

Как видно из представленной выше таблицы, гипотензивная терапия Ирбетаном, проведенная на протяжении 3 месяцев, приводила к достоверному гипотензивному эффекту, максимально снижая САД днем на 19,7 мм рт. ст. (со 158,3 ± 9,1 до 138,6 ± 6,7 мм рт. ст., р = 0,44) уже через 7 дней лечения, на 23,7 мм рт. ст. через 21 день и на 22,6 мм рт. ст. через 90 дней приема препарата. Ночное ДАД также снижалось на 15,1 мм рт. ст. (с 82,6 ± 6,1 до 67,5 ± 4,2 мм рт. ст., р = 0,038) через неделю приема, на 14,2 мм рт. ст. через 3 недели и на 18,2 мм рт. ст. через 12 недель.

Полученные нами результаты соответствовали данным Fogari R., Ambrosoli S., Corradi L., (1998), полученным у 215 пациентов с АГ, обследованных в 16 медицинских центрах Италии, также использовавших результаты суточного мониторирования АД.

В упомянутом выше исследовании ирбесартан 150 мг в сутки в течение 8 недель приводил к среднему снижению АД на 10,5/9,7 мм рт. ст. Доля пациентов с полностью нормализованным АД (менее 140/90 мм рт. ст.) составила 47 %, положительный эффект в виде снижения АД более 10 мм рт. ст. был достигнут у 80,9 % больных [14]. Следует обратить внимание, что авторы в своем исследовании отмечали важность 24-часового измерения АД у гипертензивных больных. Во время последнего определялись более низкие цифры АД, чем при офисном измерении.

В работе Reeves R. A., Chen-Sheng L., Kassler-Taub K. (1998) на основе анализа восьми многоцентровых исследований по ирбесартану показано более быстрое развитие антигипертензивного эффекта в начале лечения при условии назначения 300 мг препарата в сутки (по сравнению с другими БРА) и его хорошую переносимость как гипертензивными пациентами с коморбидностью, так и пожилыми людьми [17].

Эффективность различных БРА сравнивали в ряде исследований. К примеру, в известном 8-недельном исследовании [5] принимали участие 567 пациентов с АГ легкой и средней степени тяжести (рисунок 3).

n20s1 fig3

 

Более эффективной стала терапия ирбесартаном (300 мг в сутки) по сравнению с лозартаном (100 мг в сутки). Доля пациентов, ответивших на лечение, составила 52 % для ирбесартана и 42 % – для лозартана.

Один из важнейших прогностических факторов – анализ вариабельности АД, который предусматривает оценку отклонений САД и ДАД от среднесуточного ритма. Благодаря исследованиям на сегодня доказано, что при повышении вариабельности для САД больше 11,9 мм рт. ст. в дневное время и 9,5 мм рт. ст. в ночное время риск возникновения сердечно-сосудистых осложнений возрастает на 60–70 % [2, 16].

До начала лечения ирбесартаном вариабельность АД на протяжении суток была значительно повышена. Это являлось негативным фактором риска поражения органов-мишеней (в частности развития ГЛЖ, атеросклероза, нефропатии).

Во время лечения вариабельность САД днем достоверно снизилась в 2,2 раза (р = 0,008) и в 2,5 раза (р = 0,003) к концу лечения. Период, в течение которого уровень АД превышал нормальные величины ИВ АД как днем, так и ночью, сократился на 27,2–40,1 %. При этом позитивные изменения ИВ САД в дневное время были несколько выше и более достоверными.

Полученные результаты указывают на то, что Ирбетан имеет хороший профиль сосудистой безопасности, сопоставимый с другими гипотензивными препаратами, и в частности с БКК амлодипином.

Neutel J. M., Germino F. W., Smith D. (2005) сообщали о результатах сравнительного многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования 150 мг ирбесартана и 5 мг амлодипина [13]. После четырех недель лечения АД достоверно снижалось в обеих группах. Среднее снижение ДАД по сравнению с исходным составляло 9,4 ± 0,6 мм рт. ст. в группе ирбесартана и 9,6 ± 0,6 мм рт. ст. – в группе амлодипина (р = 0,806). Среднее снижение САД было 12,2 ± 1,0 мм рт. ст. в группе ирбесартана и 12,0 ± 1,0 мм рт. ст. – в группе амлодипина (р = 0,885).

В целом у 62 % пациентов в группе ирбесартана и у 63 % в группе амлодипина было достигнуто целевое снижение АД (более 10 мм рт. ст.), а у 54 и 56 % пациентов (р = 0,596) соответственно из группы ирбесартана и амлодипина ДАД нормализовалось (то есть снизилось до менее 90 мм рт. ст.). Количество побочных эффектов тоже было одинаковым: у 21,3 % пациентов, получавших ирбесартан, и у 20,7 % – получавших амлодипин.

Рядом с коррекцией АД факт уменьшения индекса массы миокарда левого желудочка (ИММ ЛЖ) считается очень важным для оценки дальнейшего прогноза протекания АГ у больных высокого кардиоваскулярного риска.

Во Фремингемском исследовании было установлено, что после появления электрокардиографических признаков ГЛЖ 5-летняя смертность достигает 35 % среди мужчин и 20 % среди женщин 35–64 лет, в более старших возрастных группах эти показатели составляют 50 и 35 % соответственно [8]. Значимой является связь электрокардиографических признаков ГЛЖ с развитием инсульта или застойной сердечной недостаточности.

В нашем исследовании после трехмесячной терапии ирбесартаном регрессия ИММ ЛЖ определялась у 42 (53,8 %) больных. Мы обнаружили сильную корелляционную связь (r = 0,872) между степенью снижения САД и регрессией (уменьшение – больше 10 % от исходного) ИММ ЛЖ.

При анализе внутрисердечной гемодинамики через 3 месяца приема Ирбетана отмечалась тенденция к уменьшению конечно-диастолических размеров левого желудочка, что свидетельствовало об улучшении диастолической функции последнего.

Дисфункция эндотелия при АГ характеризуется ненормальной (нарушенной) эндотелийзависимой релаксацией сосудов, что, с одной стороны, приводит к стойкому повышению АД, а с другой стороны – к неспособности расширяться и обеспечивать кровообращение сердца, головного мозга, почек во время нагрузки. Как свидетельствуют результаты проведенной нами лазерной флоуметрии, во время первого визита исходные показатели объемной скорости кровотока у всех больных значительно варьировали (рисунок 4).

 

n20s1 fig4

 

Нарушение эндотелийзависимых сосудистых реакций у больных с АГ напрямую зависит от степени повышения АД [3, 4, 5, 6], что находит подтверждение и в наших более ранних работах и в публикациях других авторов.

Снижение эндотелийзависимой вазодилятации и повышение чувствительности и выраженности ответа при действии гуморальных вазоконстрикторов может влиять на уровень АД и ухудшать прогноз у больных с АГ [13, 15].

При регулярном приеме ирбесартана эндотелиальная функция улучшалась, о чем свидетельствует прирост объемной скорости кровотока (ПОСК) и увеличение индекса реактивности (ИР) лучевой артерии.

Улучшение сосудодвигательных характеристик носило дозозависимый характер. Назначение дозы 300 мг вместо 150 мг в стандартной терапии содействовало более быстрому восстановлению функционального состояния эндотелия артерий – увеличение ПОСК наблюдалось уже после первого месяца приема препарата. К третьему месяцу этот показатель соответственно возрастал на 21,5 % (р = 0,07) и 11,4 % от исходного уровня.

Более медленно происходили позитивные изменения ИР, однако уже после 3-го месяца наблюдения было зарегистрировано (р = 0,06) прирост этого показателя на 17,8 % в группе принимавших 300 мг препарата в сутки. Дальше эти показатели функционального состояния эндотелия изменялись более медленно независимо от дозы ирбесартана.

Многие БРА имеют ряд определенных вазопротекторных эффектов. Они не только восстанавливают нарушенную вазомоторную функцию эндотелия, но и уменьшают толщину внутренней оболочки (интимы) резистивных артерий, что увеличивает их просвет у больных с АГ [15].

В серии экспериментов было показано, что использование ирбесартана характеризуется неоспоримыми преимуществами в улучшении сосудистой функции эндотелия и уменьшении вязкости крови по сравнению с другими БРА и некоторыми иАПФ. Применение ирбесартана дает возможность ингибировать TxA2-индуцированную артериальную вазоконстрикцию. На примере животной модели с моделированной АГ сократимость стенки коронарной артерии под воздействием аналога TxA2 – U46619 – снижалась в 6 и 35 раз при использовании ирбесартана в концентрации 1 и 10 мкмоль без изменения основных ионных потоков. Описанное выше воздействие ирбесартана в ингибировании U46619-индуцированной вазоконстрикции собачьих коронарных артерий было в 2 раза мощнее, чем у другого БРА – лозартана.

Повышенные концентрации простагландина F2α при АГ приводят к ухудшению функции эндотелия при гипертонической болезни и вызывают стойкое спастическое сокращение почечных, церебральных и коронарных резистивных артерий, тем самым ускоряя прогрессирование АГ.

Ирбесартан может подавлять вазоконстрикцию, опосредованную простагландином F2α. По данным Ping L., Fukuhara M., Diz D. I. (2000), на стойкость вазодилятационного эффекта препарата не влияли такие мощные вазоконстрикторы, как ингибитор синтазы окиси азота Nω-нитро-L-аргинина метиловый эфир или известный ингибитор циклооксигеназы – индометацин. Предварительное же введение БРА (вальсартана) или иАПФ (лизиноприла) не вызывало положительного эффекта, подобного применению ирбесартана [16].

Возможность блокирования рецепторов к ТхА2 обеспечивает ирбесартану дополнительную прямую антитромбоцитарную активность. Дозозависимую агрегацию тромбоцитов в обогащенной тромбоцитами плазме человека стимулируют именно ТхА2 (аналог U46619).

Благоприятный эффект ирбесартана проявлялся в ослаблении вазомоторной дисфункции эндотелия, повышении его антитромбогенного потенциала у больных, перенесших инфаркт миокарда, что показано в наших ранних работах.

Таким образом, добавление целевых доз ирбесартана значительно улучшало функцию эндотелия резистивных сосудов уже на протяжении первых 3-х месяцев лечения. Благодаря ирбесартану происходит ослабление дисфункции эндотелия, присутствующее у больных с АГ и сопутствующей патологией, которое проявляется усилением вазодилятации и уменьшением вазоконстрикции.

Прямое или косвенное влияние БРА ирбесартана на образование биологически активных веществ, обладающих вазоконстрикторным, протромбогенным и митогенным действием, вызывает регресс структурно-функциональных изменений в стенках артерий и артериол, предупреждает возникновение или прогрессирование атеротромботических явлений [9].

Такое сочетание положительных воздействий на рецепторы к ангиотензину ІІ 1-го типа, тромбоксану A2, блокада простагландина F2α в кровеносных сосудах, антитромбоцитарная активность особенно выгодна у пациентов с АГ и высоким кардиоваскулярным риском (сопутствующими СД, расстройствами мозгового кровообращения, коронарной болезнью), так как наряду с контролем АГ ирбесартан может способствовать нормализации структуры и реактивности артерий, улучшению клинического течения и прогноза.

Плейотропные эффекты ирбесартана (75–300 мг) сравнивались с действием амлодипина (2,5–10 мг) еще в конце прошлого столетия.

За пациентами наблюдали в среднем 2,6 лет. Снижение риска развития первичной конечной точки (смерть от всех причин, удвоение концентрации креатинина в плазме крови и достижение терминальной стадии хронической почечной недостаточности (ХПН) наблюдалось на 23 % при применении ирбесартана и 20 % – при применении плацебо. При этом риск удвоения исходного уровня креатинина на ирбесартане был ниже по сравнению с группой плацебо (на 33 %) и группой амлодипина (на 37 %).

У пациентов, принимавших ирбесартан, вероятность развития терминальной стадии ХПН снижалась (на 23 %), чего не происходило в других группах гипотензивной терапии. В исследовании также было показано, что риск развития общей комбинированной точки (развитие сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда, инсульта, госпитализация по поводу сердечной недостаточности) при приеме ирбесартана снижался на 16 % по сравнению с амлодипином (p = 0,043) и контролем (p = 0,035). Различий между амлодипином и плацебо по клиническим эффектам не выявлялось.

В исследовании SILVHIA (Swedish Irbesartan Left Ventricular Hypertrophy Investigation versus Atenolol) убедительно продемонстрированы преимущества ирбесартана (150–300 мг) по сравнению с атенололом (50–100 мг) в отношении регресса ГЛЖ. В этом исследовании впервые было обнаружено интересное свойство ирбесартана – уменьшать негативную девиацию QT (на 20 %) за счет сокращения продолжительности интервала QT. Способность ирбесартана предупреждать структурное и электрическое ремоделирование подтверждалась в других исследованиях.

Кроме того, обнаружено, что добавление ирбесартана к амиодарону у пациентов после кардиоверсии (через три недели от начала лечения) по поводу фибрилляции предсердий позволяет значительно повысить шансы на сохранение у них синусового ритма: через два месяца после кардиоверсии синусовый ритм сохранялся у 85 % пациентов на комбинации амиодарона с ирбесартаном и у 63 % – на монотерапии амиодароном (p = 0,008).

Итак, ирбесартан может содействовать снижению риска развития повторных эпизодов фибрилляции предсердий через разные механизмы, которые не связаны с его влиянием на уровень АД.

Опубликованы данные о противовоспалительной активности ирбесартана у больных с коронарным атеросклерозом, а также о других его антиатерогенных свойствах, в частности о способности уменьшать выраженность окислительного стресса, улучшать функцию эндотелия и структуру сосудистой стенки, что приводило к уменьшению толщины интима-медиа сонных артерий [10, 11].

О свойствах некоторых БРА (к которым относится ирбесартан), активирующих PPAR-g-рецепторы и обладающих дополнительными свойствами в виде уменьшения инсулинорезистентности, оказывающих положительное влияние на углеводный, липидный обмен и функцию эндотелия, упоминалось выше [8].

Высокая эффективность применения фиксированных комбинаций БРА с диуретиком у больных АГ была подтверждена в многочисленных исследованиях. Например, в многоцентровом проспективном открытом исследовании INCLUSIVE (Irbesartan/HCTZ blood pressure redaction in diverse patient populations) изучали эффективность и безопасность применения фиксированной комбинации ирбесартана с гидрохлоротиазидом у пациентов с неконтролируемым САД (140–159 мм рт. ст. для всех больных и 130–159 мм рт. ст. – для пациентов с АГ и СД 2-го типа) через 4 недели и более монотерапии любым антигипертензивным препаратом [17]. В данном исследовании приняли участие 1 005 больных в возрасте старше 18 лет, 34 % из них получали лечение иАПФ, 20 % – БРА, 20 % – антагонистами кальция (АК), 14 % – диуретиками и 11 % – БАБ.

После включения в исследование все пациенты принимали плацебо в течение 4–5 недель, затем последовательно принимали гидрохлоротиазид в дозе 12,5 мг/сутки в течение 2 недель, фиксированную комбинацию ирбесартана с гидрохлоротиазидом в дозе 150/12,5 мг/сутки в течение 8 недель и далее эту же фиксированную комбинацию в дозе 300/25 мг/сутки в течение 8 недель.

На фоне монотерапии гидрохлоротиазидом АД снизилось всего лишь на 2,9/1,3 мм рт. ст. По прошествии 8 недель лечения с применением комбинации в дозе 150/12,5 мг/сутки снижение АД составило 15,1/7,2 мм рт. ст. Максимальный антигипертензивный эффект был получен через 18 недель от начала лечения на фоне приема Ирбетан-Н в дозе 300/12,5 мг/сутки (снижение на 21,5/10,4 мм рт. ст.). Важно, что целевого уровня АД достигли 69 % больных, САД – 77 %, ДАД – 83 % [17].

Интересными являются данные об эффективности и переносимости ирбесартана и его фиксированной комбинации с гидрохлоротиазидом в условиях реальной клинической практики [16]. В Германии эффект ирбесартана (150 или 300 мг в сутки), в том числе и в комбинации с гидрохлоротиазидом (12,5 мг в сутки), исследовали у 3 259 пациентов с АГ и метаболическим синдромом (МС) (у 58,9 % из них был еще и СД). Из них 87 % больных ранее не получали антигипертензивной медикаментозной терапии, а у 13 % пациентов первоначальную терапию заменили на ирбесартан. По прошествии 6 месяцев терапия ирбесартаном привела к снижению САД на 14 % (157,4 ± 14,7 против 135,0 ± 10,7 мм рт. ст. через 6 месяцев) и ДАД – на 13 % (92,9 ± 9,2 против 80,8 ± 6,8 мм рт. ст. через 6 месяцев) [16]. Также было отмечено снижение массы тела (на 2,3 %), уровня глюкозы плазмы крови натощак (на 9,5 %), HbA1c (на 4,6 %), липопротеинов низкой плотности (на 11 %), триглицеридов (на 16 %) и повышение уровня липопротеинов высокой плотности (на 5 %) – эти изменения были более выражены при изначально большей массе тела больных [16]. Выявленные метаболические эффекты не различались при назначении ирбесартана в виде монотерапии и в комбинации с гидрохлоротиазидом [16]. Был сделан вывод о том, что у больных АГ и МС терапия ирбесартаном (в том числе в комбинации с гидрохлоротиазидом) обладает высокой антигипертензивной эффективностью в условиях реальной клинической практики и улучшает метаболические параметры углеводного и липидного обмена [16].

Подобные данные были представлены Kintscher U. и соавторами [10]. Они обобщили результаты лечения комбинацией ирбесартана с гидрохлоротиазидом более чем у 14 000 больных АГ (как с наличием МС, так и без) и обнаружили достоверные снижение АД и улучшение метаболических параметров при терапии ирбесартаном. Не было найдено различий между монотерапией ирбесартаном и комбинированной терапией ирбесартаном с гидрохлоротиазидом по влиянию на метаболические параметры [10]. Исследование проводили на протяжении 9 месяцев, оно было многоцентровым открытым двойным проспективным с наблюдательным обзором и соответствовало всем нормам. В исследовании приняли участие 3 609 врачей общей практики и терапевтов из Германии, которые были зарегистрированы и получали небольшое вознаграждение за каждую форму, заполненную на пациента. Протоколом исследования не было предусмотрено каких-либо вмешательств, которые отличались бы от стандартов лечения. Врачи имели полную свободу выбора относительно того, каким пациентам назначать изучаемые лекарства, какие диагностические измерения делать, как контролировать курс лечения или какую предписывать дополнительную терапию [10].

Количество побочных эффектов на фоне применения ирбесартана было очень низким. У 88 пациентов было отмечено 141 неблагоприятное событие, что составило 0,62 % от общего числа, и у 34 пациентов – 65 серьезных неблагоприятных событий, что составило 0,24 %. Нежелательные явления не зависели от того, назначали ли ирбесартан в качестве монотерапии или же в комбинации с гидрохлоротиазидом [10].

Впечатляющими оказались результаты исследований по изучению органопротективных свойств ирбесартана. В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании IRMA-2 (Irbesartan MAU in Hypertensive Patients with Type 2 Diabetes) у 590 больных АГ, страдающих СД 2-го типа и микроальбуминурией, оценивалось протективное влияние ирбесартана на развитие диабетической нефропатии [7]. Исследуемые пациенты получали или плацебо, или ирбесартан в дозе 150 мг, или ирбесартан в дозе 300 мг. После двух лет наблюдения и лечения оказалось, что нефропатия реже развивалась у пациентов, получавших ирбесартан (у 9,7 % – на ирбесартане 150 мг и у 5,2 % – на ирбесартане 300 мг), чем плацебо (у 14,9 %). Экскреция альбумина нормализовалась у 34 % пациентов, получавших 300 мг ирбесартана, против 24 % на ирбесартане 150 мг и 21 % на плацебо.

Это исследование выявило важный факт: высокая доза ирбесартана более эффективна в нефропротекции, чем низкая (то есть имел место дозозависимый эффект). По-видимому, в клинической практике больным СД следует титровать дозу БРА до максимально рекомендуемой (конечно, с учетом противопоказаний). Кроме того, исследование показало, что наличие микроальбуминурии у пациента с СД является показанием для лечения БРА вне зависимости от уровня АД (то есть даже при нормальном уровне АД), поскольку снижение риска развития диабетической нефропатии не зависело от антигипертензивного эффекта препарата. Таким образом, применение ирбесартана эффективно в плане снижения риска развития и прогрессирования нефропатии у пациентов с СД 2-го типа. Эти положительные эффекты иберсартана подтвердились и в другом двойном слепом проспективном рандомизированном исследовании IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial) [8, 9]. Нефропротективные свойства ирбесартана изучались у 1 715 больных СД 2-го типа с поражением почек (протеинурией и повышением концентрации креатинина). Всего за три года экономия расходов системы здравоохранения могла бы достичь 2,3 миллиарда долларов, если американцы, больные СД 2-го типа с поражением почек, принимали бы ирбесартан – таковы результаты экономического анализа в исследовании IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial).

Предполагаемые долгосрочные экономические преимущества лечения ирбесартаном связаны со способностью этого препарата замедлять прогрессирование поздних стадий поражения почек или почечной недостаточности у больных с сопутствующим СД 2-го типа. В исследовании IDNT ирбесартан снижал риск удвоения уровня креатинина в сыворотке (крови) или конечной стадии почечной недостаточности на 33 % (p = 0,003) по сравнению с плацебо и на 37 % – по сравнению с БКК амлодипином. Исследование IDNT также показало, что ирбесартан значительно (на 23 %) снижает риск прогрессирования поражения почек или смерти по сравнению с группой больных, получающих амлодипин (p = 0,006) и на 20 % – по сравнению с группой, получающей плацебо (p = 0,02). Это означает, что у больных с угрозой почечной недостаточности прием ирбесартана замедляет ее прогрессирование, и необходимость в гемодиализе возникает в среднем на один год позже.

С учетом результатов таких клинических испытаний, как IDNT, Американская ассоциация диабета опубликовала в 2002 году методические указания, которые рекомендуют применение БРА (например, ирбесартана) в качестве средств первого выбора при лечении больных СД 2-го типа с признаками поражения почек. Управление по пищевым и лекарственным препаратам США в сентябре 2002 года разрешило применение ирбесартана для лечения диабетической нефропатии. В том же году Европейская комиссия также разрешила применение ирбесартана для лечения ранних и поздних стадий диабетического поражения почек у больных СД 2-го типа с гипертензией.

Модели для исследования методом «затраты – эффективность», примененные в IDNT и разработанные с учетом особенностей цен Франции и Бельгии, также показали увеличение ожидаемой продолжительности жизни и общую экономию средств на протяжении жизни в случае применения ирбесартана. Экономия средств на одного больного составляла приблизительно от 12 000 евро (12 000 долларов США) до 23 000 евро (23 000 долларов США) в зависимости от страны и препарата сравнения.

С точки зрения экономики здравоохранения, применение ирбесартана для лечения больных СД 2-го типа в перспективе продлевает жизнь примерно на 7–9 месяцев и позволяет сэкономить расходы системы здравоохранения на одного больного на сумму от 13 000 до 25 000 долларов США в течение 25 лет. При экстраполяции на оценки величины популяции больных с такими состояниями в США потенциальная чистая экономия может достичь 7–13 миллиардов долларов.

Ирбесартан может также быть полезен как средство, предотвращающее необходимость диализа или трансплантации почек, стоимость которых в США составляет в настоящее время примерно 50 000 долларов в год на одного пациента. Без диализа или трансплантации от поражения почек ежегодно умирало бы приблизительно 70 000 американцев.

В нашем исследовании побочные действия или плохая переносимость отмечались только у одного пациента. После приема препарата у женщины 67 лет возникала умеренная диспепсия, которая была обусловлена эрозивным гастритом.

Согласно широко известному сайту Irbesartan User Reviews for High Blood Pressure at Drugs.com [18], 227 пациентов, которые использовали ирбесартан для лечения АГ, оставили свой отзыв о препарате. Безусловно, отзывы непрофессиональные, и результаты нельзя строго научно интерпретировать. Ирбесартан использовался в очень варьирующих дозах: 75–300 мг в сутки, длительность лечения составляла от 3 дней до 15 лет. Посетители сайта оценивали эффективность/безопасность препарата по 10-бальной системе. Результаты представлены на рисунке 5.

n20s1 fig5

 

Как видно, на 5 и выше баллов оценивали препарат 67,3 % респондентов. Интересно, что больные, низко оценившие действие препарата (1–3 баллами), использовали этот препарат очень короткое время (от 1 до 6 дней) и поставили столь низкую оценку препарату в связи с плохой переносимостью, не получив еще достаточного гипотензивного эффекта. Среди побочных эффектов чаще всего упоминались слабость, сонливость, апатия, изредка головокружение. В единичных случаях проявлялись изжога, склонность к запорам.

Лечение на основе ирбесартана пациентов с АГ не только достоверно снижает АД, позволяет достигнуть целевого уровня АД в большом проценте случаев, хорошо переносится, но и положительно влияет на важные гемодинамические параметры (в том числе на функцию эндотелия, вязкость крови, холестерин липопротеинов высокой плотности, триглицериды и глюкозу крови). У 70 % пациентов с АГ выраженный вазопротекторный эффект ирбесартана обеспечивает хороший контроль АД.

 

ВЫВОДЫ

1. Гипотензивная терапия БРА ирбесартаном в дозе 150–300 мг в сутки приводила к достоверному гипотензивному эффекту, максимально снижая САД днем на 19,7 мм рт. ст. (со 158,3 ± 9,1 до 138,6 ± 6,7 мм рт. ст., р = 0,44) уже через 7 дней лечения и на 23,7 и 22,6 мм рт. ст. – через 21 и 90 дней приема препарата соответственно. Ночное ДАД снижалось на 15,1 мм рт. ст. (с 82,6 ± 6,1 до 67,5 ± 4,2 мм рт. ст., р = 0,038) через неделю приема и на 14,2 и 18,2 мм рт. ст. – через 3 и 12 недель соответственно.

2. Вариабельность САД днем достоверно снизилась в 2,5 раза (р = 0,003) к концу лечения. Соответственно длительность периода, в течение которого уровень АД превышал нормальные величины, ИВ АД, как днем, так и ночью сократилась на 27,2–40,1 %. Причем позитивные изменения ИВ САД в дневное время были несколько выше и более достоверными.

3. Предупреждение прогрессирования гипертензивного ремоделирования левого желудочка при использовании ирбесартана у больных с АГ с коморбидными состояниями связано прежде всего с улучшением левожелудочковой диастолической дисфункции. После трехмесячной терапии ирбесартаном уменьшение ИММ ЛЖ отмечалось у 53,8 % больных.

4. Терапия ирбесартаном у больных с АГ восстанавливала эндотелиальную функцию сосудов, что характеризовалось достоверным повышением объемной скорости кровотока на 21,5 % (р = 0,07), ростом ИР сосудов на 17,8 % (р = 0,06) в течение 6-месячного лечения.

5. При незначительном количестве побочных действий ирбесартан в дозе 300 мг в сутки хорошо переносился, не вызывая случаев гипотонии.



Batushkin V. V.1, 2
, Doctor of Medical Science, Professor, Head of the Department of Infarction
Lavrinchuk I. A.1, Candidate of Medical Science, Assistant Professor

1Department of Internal and Occupational Diseases, Kyiv, Ukraine
2Kyiv City Clinical Hospital no. 5, Kyiv, Ukraine

Features of antihypertensive therapy angiotensin II receptor blocker irbesartan in high cardiovascular risk patients. The benefits of the medicine

Summary. The goal of the study was to estimate the process of three-month antihypertensive treatment of 78 patients with hypertension stage II using irbesartan (Irbetan). The average age of the patients was 64.7 years. All of them suffered from high blood pressure (BP) numbers, concomitant diseases, bad habits, other adverse factors, which can provoke the high risk of cardiovascular complications.

Before the study and consumption of irbesartan a great number of the patients took different antihypertensive drugs; 25 (32.1 %) patients before the randomization had monotherapy, 45 (57.6 %) of the whole quantity used a combination of 2 or more medications, 8 (10.3 %) patients took no medications.

Three-month angiotensin receptor blocker irbesartan therapy with the dose 150–300 mg per day resulted significant antihypertensive effect, reducing the maximum daytime systolic BP on the 19.7 mmHg (from 158.3 ± 9.1 to 138.6 ± 6.7 mmHg; p = 0.44) after the first week of treatment, and on 23.7 mmHg; and 22.6 mmHg after 21 and 90 days of taking the medication. Night diastolic BP decreased on 15.1 mmHg (from 82.6 ± 6.1 to 67.5 ± 4.2 mmHg, p = 0.038) after a week of the treatment and on 14.2 and 18.2 mmHg after 3 and 12 weeks. Systolic BP variability significantly reduced during the day in the 2.5-fold (p = 0.003) to the end of the treatment. Consequently, the length of the period when the level of blood pressure was higher than the normal measure, the time index of blood pressure decreased on 27.2–40.1 % during the day and night time. Moreover, positive changes in systolic time index were higher and more reliable during the daytime.

Thus, the prevention of progression of hypertensive left ventricular remodeling in hypertensive patients with comorbid conditions, while using irbesartan, is because of the improvements of the left ventricular diastolic disfunction. After three months of treatment with irbesartan the index of the left ventricular decreased in at least 53.8 % of patients.

For the patients with hypertension irbesartan therapy successfully restored vascular endothelial function, which was described with the significant rise in the volumetric blood flow rate on 21.5 % (p = 0.07), rise of the vascular reactivity index on 17.8 % (p = 0.06) during the 3-month treatment. Regardless of the little quantity of side effects, using of irbesartan 300 mg per day was well tolerated, not provoking any hypotension cases.

Keywords: arterial hypertension with high cardiovascular risk, angiotensin II receptor blockers, irbesartan, hypotensive effect, сardiac hemodynamic, endothelial function.


СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

  1. Parving H. H., Lehnert H., Brochner-Mortensen J., Gomis R., Andersen S., Arner P. (2001) The effect of irbesartan the development of diabetic nephropathy in patients with type of 2 diabetes. The New England Journal of Medicine, vol. 345, pp. 870–878.
  2. Rodby R. A., Rohde R. D., Clarke W. R., Hunsicker L. G., Anzalone D. A., Atkins R. C., Ritz E., Lewis E. J. (2000) The Irbesartan Type II Diabetic Nephropathy Trial: study design and baseline patient characteristics. Nephrology Dialysis Transplantation, vol. 15, pp. 487–497.
  3. Lewis E. J., Hunsicker L. G., Clarke W. R., Berl T., Pohl M. A., Lewis J. B., Ritz E., Atkins R. C., Rohde R., Raz I. (2001) Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patient with due to type 2 diabetes. The New England Journal of Medicine, vol. 345, pp. 851–860.
  4. Dahlof B., Devereux R. B., Kjeldsen S. E., Julius S., Beevers G., de Faire U., Fyhrquist F., Ibsen H., Kristiansson K., Lederballe-Pedersen O., Lindholm L. H., Nieminen M. S., Omvik P., Oparil S., Wedel H. (2002) Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet, vol. 359, pp. 995–1003.
  5. Julius S., Kjeldsen S. E., Weber M., Brunner H. R., Ekman S., Hansson L., Hua T., Laragh J., McInnes G. T., Mitchell L., Plat F., Schork A., Smith B., Zanchetti A. (2004) Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet, vol. 363, pp. 2022–2031.
  6. Pfeffer M. A., Swedberg K., Granger C. B., Held P., McMurray J. J., Michelson E. L., Olofsson B., Ostergren J., Yusuf S., Pocock S. (2003) Effects of candesartan on mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: the CHARMOverall programme. Lancet, vol. 362, pp. 759–766.
  7. Neutel J. M., Saunders E., Bakris G. L., Cushman W. C., Ferdinand K. C., Ofili E. O., Sowers J. R., Weber M. A. (2005) The efficacy and safety of low- and high-dose fixed combinations of irbesartan/HCTZ in patients with uncontrolled systolic blood pressure on monotherapy: the INCLUSIVE trial. Journal of Clinical Hypertension, vol. 7, pp. 578–586.
  8. Sowers J. R., Neutel J. M., Saunders E. (2006) Antihypertensive efficacy of Irbesartan/HCTZ in men and women with the metabolic syndrome and type 2 diabetes. Journal of Clinical Hypertension, vol. 8, pp. 470–480.
  9. Parhofer K. G., Münzel F., Krekler M. (2007) Effect of the angiotensin receptor blocker irbesartan on metabolic parameters in clinical practice: the DO-IT prospective observational study. Cardiovascular Diabetology, vol. 6, p. 36.
  10. Kintscher U., Bramlage P., Paar W. D., Thoenes M., Unger T. (2007) Irbesartan for the treatment of hypertension in patients with the metabolic syndrome: a sub analysis of the Treat to Target post authorization survey. Prospective observational, two armed study in 14,200 patients. Cardiovascular Diabetology, vol. 6, p. 12.
  11. Kassler-Taub K., Littlejohn T., Elliott W., Ruddy T., Adler E. (1998) Comparative efficacy of two angiotensin II receptor antagonists, irbesartan and losartan, in mild to moderate hypertension. American Journal of Hypertension, vol. 11, pp. 445–453.
  12. Kochar M., Guthrie R., Triscari J., Kassler-Taub K., Reeves R. A. (1999) Matrix study of irbesartan with hydrochlorothiazide in mild to moderate hypertension. American Journal of Hypertension, vol. 12, pp. 797–805.
  13. Neutel J. M., Germino F. W., Smith D. (2005) Comparison of monotherapy with irbesartan 150 mg or amlodipine 5 mg for treatment of mild-to-moderate hypertension. Journal of Renin-Angiotensin-Aldosterone System, vol. 6, pp. 84–89.
  14. Fogari R., Ambrosoli S., Corradi L. (1997) 24-Hour blood pressure control by once-daily administration of irbesartan assessed by ambulatory blood pressure monitoring. Journal of Hypertension, vol. 15, pp. 1511–1518.
  15. Рухинин А. Ю. Изучение механизма действия простагландинов конкурентных групп (простагландина Е2 и простагландина F2α) на течение артериальной гипертонии и регуляцию сердечно-сосудистой системы (клинико-экспериментальное исследование) : автореф. дис. … д-р мед. наук) / А. Ю. Рухинин ; Московский государственный университет. – М., 2011. – 57 с.
  16. Ping L., Fukuhara M., Diz D. I., Ferrario C. M., Brosnihan K. B. (2000) Novel Angiotensin II AT1 Receptor Antagonist Irbesartan Prevents Thromboxane A2-Induced Vasoconstriction in Canine Coronary Arteries and Human Platelet Aggregation. JPET, vol. 292, no. 1, pp. 238–246.
  17. Reeves R. A., Chen-Sheng L., Kassler-Taub K., Pouleur H. (1998) Dose-related efficacy of irbesartan for hypertension an integrated analysis. Hypertension, vol. 31, pp. 1311–1316.
  18. Irbesartan User Reviews for High Blood Pressure. Drugs.com: website. Available at: http://www.drugs.com/comments/ irbesartan/%20for-hypertension.html.

REFERENCES

  1. Parving H. H., Lehnert H., Brochner-Mortensen J., Gomis R., Andersen S., Arner P. (2001) The effect of irbesartan the development of diabetic nephropathy in patients with type of 2 diabetes. The New England Journal of Medicine, vol. 345, pp. 870–878.
  2. Rodby R. A., Rohde R. D., Clarke W. R., Hunsicker L. G., Anzalone D. A., Atkins R. C., Ritz E., Lewis E. J. (2000) The Irbesartan Type II Diabetic Nephropathy Trial: study design and baseline patient characteristics. Nephrology Dialysis Transplantation, vol. 15, pp. 487–497.
  3. Lewis E. J., Hunsicker L. G., Clarke W. R., Berl T., Pohl M. A., Lewis J. B., Ritz E., Atkins R. C., Rohde R., Raz I. (2001) Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patient with due to type 2 diabetes. The New England Journal of Medicine, vol. 345, pp. 851–860.
  4. Dahlof B., Devereux R. B., Kjeldsen S. E., Julius S., Beevers G., de Faire U., Fyhrquist F., Ibsen H., Kristiansson K., Lederballe-Pedersen O., Lindholm L. H., Nieminen M. S., Omvik P., Oparil S., Wedel H. (2002) Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet, vol. 359, pp. 995–1003.
  5. Julius S., Kjeldsen S. E., Weber M., Brunner H. R., Ekman S., Hansson L., Hua T., Laragh J., McInnes G. T., Mitchell L., Plat F., Schork A., Smith B., Zanchetti A. (2004) Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet, vol. 363, pp. 2022–2031.
  6. Pfeffer M. A., Swedberg K., Granger C. B., Held P., McMurray J. J., Michelson E. L., Olofsson B., Ostergren J., Yusuf S., Pocock S. (2003) Effects of candesartan on mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: the CHARMOverall programme. Lancet, vol. 362, pp. 759–766.
  7. Neutel J. M., Saunders E., Bakris G. L., Cushman W. C., Ferdinand K. C., Ofili E. O., Sowers J. R., Weber M. A. (2005) The efficacy and safety of low- and high-dose fixed combinations of irbesartan/HCTZ in patients with uncontrolled systolic blood pressure on monotherapy: the INCLUSIVE trial. Journal of Clinical Hypertension, vol. 7, pp. 578–586.
  8. Sowers J. R., Neutel J. M., Saunders E. (2006) Antihypertensive efficacy of Irbesartan/HCTZ in men and women with the metabolic syndrome and type 2 diabetes. Journal of Clinical Hypertension, vol. 8, pp. 470–480.
  9. Parhofer K. G., Münzel F., Krekler M. (2007) Effect of the angiotensin receptor blocker irbesartan on metabolic parameters in clinical practice: the DO-IT prospective observational study. Cardiovascular Diabetology, vol. 6, p. 36.
  10. Kintscher U., Bramlage P., Paar W. D., Thoenes M., Unger T. (2007) Irbesartan for the treatment of hypertension in patients with the metabolic syndrome: a sub analysis of the Treat to Target post authorization survey. Prospective observational, two armed study in 14,200 patients. Cardiovascular Diabetology, vol. 6, p. 12.
  11. Kassler-Taub K., Littlejohn T., Elliott W., Ruddy T., Adler E. (1998) Comparative efficacy of two angiotensin II receptor antagonists, irbesartan and losartan, in mild to moderate hypertension. American Journal of Hypertension, vol. 11, pp. 445–453.
  12. Kochar M., Guthrie R., Triscari J., Kassler-Taub K., Reeves R. A. (1999) Matrix study of irbesartan with hydrochlorothiazide in mild to moderate hypertension. American Journal of Hypertension, vol. 12, pp. 797–805.
  13. Neutel J. M., Germino F. W., Smith D. (2005) Comparison of monotherapy with irbesartan 150 mg or amlodipine 5 mg for treatment of mild-to-moderate hypertension. Journal of Renin-Angiotensin-Aldosterone System, vol. 6, pp. 84–89.
  14. Fogari R., Ambrosoli S., Corradi L. (1997) 24-Hour blood pressure control by once-daily administration of irbesartan assessed by ambulatory blood pressure monitoring. Journal of Hypertension, vol. 15, pp. 1511–1518.
  15. Rukhinin A. Yu. (2011) Izuchenie mekhanizma deystviya prostaglandinov konkurentnykh grupp (prostaglandina Ye2 i prostaglandina F2α) na techenie arterialnoy gipertonii i regulyatsiyu serdechno-sosudistoy sistemy (kliniko-eksperimentalnoe issledovanie) [The study of the mechanism of action of prostaglandins competitive groups (prostaglandin E2 and prostaglandin F2α) on the course of hypertension and regulation of the cardiovascular system (clinical and experimental study)] (PhD Thesis). Moscow: Moscow National University, 57 p. (in Russ.)
  16. Ping L., Fukuhara M., Diz D. I., Ferrario C. M., Brosnihan K. B. (2000) Novel Angiotensin II AT1 Receptor Antagonist Irbesartan Prevents Thromboxane A2-Induced Vasoconstriction in Canine Coronary Arteries and Human Platelet Aggregation. JPET, vol. 292, no. 1, pp. 238–246.
  17. Reeves R. A., Chen-Sheng L., Kassler-Taub K., Pouleur H. (1998) Dose-related efficacy of irbesartan for hypertension an integrated analysis. Hypertension, vol. 31, pp. 1311–1316.
  18. Irbesartan User Reviews for High Blood Pressure. Drugs.com: website. Available at: http://www.drugs.com/comments/ irbesartan/%20for-hypertension.html.

Статья поступила в редакцию 09.02.2016 г.