Кардиология

Thursday
May 24th

Вход/Регистрация

Нереализованные возможности вторичной профилактики у пациентов, перенесших инфаркт миокарда

Печать PDF

УДК 616.127–005.8–084

Малиновская И. Э.

Информация об авторе:

ГУ ННЦ «Институт кардиологии им. академика Н. Д. Стражеско» НАМН Украины, г. Киев, Украина


 Резюме. Представлены данные о двух дополнительных возможностях повышения эффективности вторичной профилактики у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, – кардиореабилитации и применении метаболического корректора мельдония. Описаны основные составляющие кардиореабилитации с акцентом на физический компонент в ранний постгоспитальный период. Учитывая нарушения энергообеспечения кардиомиоцита вследствие ишемии, проанализированы биохимические реакции в норме и при ограничении кислорода – с переключения окисления преимущественно свободных жирных кислот на глюкозу. Рассмотрены временные периоды с оценкой длительности ишемических нарушений, жизнеспособности миокарда и эффективностью реперфузии в клинике и в условиях эксперимента, что обосновывает использование ургентной реваскуляризации в ограниченный временной интервал. Представлены патофизиологические механизмы изменений в сердечной мышце при развитии ее ишемии с последующими нарушениями функции в виде оглушенного, гибернированного миокарда, феноменов прекондиционирования и no-reflow. Исходя из фармакокинетики метаболического корректора Милдронат®, с учетом его основных механизмов действия карнитинового и карнитин-независимого, обоснованы его цитопротекторные, вазопротекторные и антиатеросклеротические свойства. Описана целесообразность дополнительного назначения мельдония и кардиореабилитации, как и других подходов вторичной профилактики у этой категории пациентов, длительно. Кратко представлены результаты исследований об эффективности препарата Милдронат® у пациентов с острым инфарктом миокарда и в раннем постинфарктном периоде.

Ключевые слова: инфаркт миокарда, постинфарктный период, энергообеспечение миокарда, эффективность препарата Милдронат®.


Развитие и совершенствование высокотехнологических кардиологических направлений, открытие новых патофизиологических механизмов в формировании отдельных сердечно-сосудистых заболеваний и сердечнососудистого континуума в целом, прогрессивное развитие клинической фармакологии и фармацевтической промышленности во второй половине ХХ века способствовало существенному снижению в ряде стран заболеваемости и смертности при сердечно-сосудистой патологии. Вместе с тем оказалось, что тщательно спланированные и четко выполненные программы обучения пациентов по влиянию на модифицируемые факторы риска и их успешная реализация в практику в течение 20 лет привели к снижению смертности на 50 % в большинстве стран Западной и Северной Европы, Средиземноморья, Австралии и США к концу ХХ века. Украина, к сожалению, до сих пор остается в когорте стран высокого кардиоваскулярного риска и не демонстрирует подобных результатов. Хороший уровень высокоспециализированной кардиологической помощи при наиболее грозном проявлении ишемической болезни сердца (ИБС) – остром коронарном синдроме (ОКС) и инфаркте миокарда (ИМ), способствовал снижению показателей летальности в ведущих клиниках страны. Однако быстрое, качественное, современное лечение доступно не каждому пациенту, что определяется не столько медицинскими, сколько организационными и экономическими факторами.

 

Лечение пациентов c ОКС четко прописано в рекомендациях по ведению больных с ОКС без стойкой элевации сегмента SТ и с элевацией сегмента SТ, одобренных Европейским обществом кардиологов в 2011 и 2012 гг. Они содержали новшества, касавшиеся тактики ведения пациентов в первые часы заболевания, критериев диагностики, необходимости ранней реваскуляризации с предпочтительностью перкутанных вмешательств; был представлен четкий поминутный алгоритм оказания помощи от момента первого обращения пациента. Что касается медикаментозного лечения, на основании результатов исследования PLATO в качестве двойной антитромбоцитарной терапии аспирин было рекомендовано сочетать с новым блокатором рецепторов аденозиндифосфата (АДФ) Р2Y12 – тикагрелором, который имеет одинаковый уровень и класс доказательств с хорошо изученным препаратом клопидогрел. Обновление рекомендаций по ведению пациентов без стойкой элевации сегмента SТ в 2015 г. было незначительным и также ориентировано на первые часы заболевания и постановку диагноза.

В то же время лечение пациентов с ИМ в стационаре и в первый год после ИМ предусматривает необходимость назначения определенных групп препаратов, которые способны улучшить прогноз и качество жизни больных. Эти рекомендации для такой категории больных легли в основу клинических протоколов и стандартов лечения в Украине, являющихся постулатом в кардиологической практике. Лечение пациентов в первый год после ИМ является более интенсивным (даже агрессивным – и по количеству препаратов, и по дозам). В последующем – похожим на лечение пациентов с хронической ИБС высокого функционального класса (ФК), за исключением дополнительного назначения бета-адреноблокаторов, целесообразность которых доказана в силу их возможности предупреждать развитие повторных коронарных катастроф. Во избежание прогрессирования атеросклероза с возможным тромбообразованием необходимым признано назначение интенсивных доз статинов (аторвастатин 80 мг или розувастатин 40 мг) с контролем показателей, определяющих эффективность/безопасность препарата (липидный спектр, аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза, креатинфосфокиназа), и достижением целевого уровня липопротеидов низкой плотности ниже 1,8 ммоль/л. Антитромбоцитарная терапия в первый год после ИМ предполагает назначение аспирина и блокатора АДФ-рецепторов Р2Y12. Что касается последних, то продолжительность их приема может быть короче при возникновении побочных эффектов. С другой стороны, появляются исследования, демонстрирующие большую эффективность при продолжительном назначении двойной антитромбоцитарной терапии до 18, 24 и даже 48 месяцев, особенно в случаях проведения стентирования.

Применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, бета-адреноблокаторов определяется их многогранными эффектами, приводящими к оптимизации геометрии сердца и его гемодинамических параметров. Место эплеренона обусловлено необходимостью коррекции каскада нейрогуморальных нарушений при остром ИМ.

Эффективность лечения больных с ОКС в первую очередь зависит от времени его начала. Вне зависимости от способа восстановления коронарного кровотока – будь то тромболитическая терапия или ангиопластика со стентированием инфаркт-обусловившей коронарной артерии – магистральный сосуд должен быть открыт в первые 2–3 часа от начала заболевания. Хорошо известны факты хронологии и длительности ишемии, которые легли в основу характеристики приступа стенокардии или возможного развития ИМ: ангинозная боль, купированная в течение 20 минут, может ограничиться приступом стенокардии, при ее продолжительности более 20 минут высока вероятность развития некротических изменений миокарда. Согласно данным Gersh B. J. и соавт., через 30 минут ишемии начинается распад митохондрий, через 60 минут гибнет 20 % кардиомиоцитов, через 120 минут – 50 %, через 150 минут – 70 %, через 180 минут – 80 % кардиомиоцитов [1].

Описывая патогенез острого ИМ, Назаров И. П. обращает внимание на результаты, полученные в клинических и экспериментальных условиях. Ишемия миокарда, возникающая при окклюзии коронарных артерий, даже на протяжении 60 секунд, приводит к формированию зоны ишемии. Функциональное состояние миокарда при этом изменяется от активного систолического растяжения до пассивного. Окклюзия артерии, длящаяся менее 20 минут, обычно приводит к обратимому повреждению кардиомиоцитов, угнетению функции и часто к развитию феномена станнирования миокарда [2].

Согласно Jennings R. B. и Reimer K. A., у 50 % собак в эксперименте развивались фокусы некроза миокарда в папиллярных мышцах при окклюзии огибающей артерии на протяжении 20 минут. Через 40 минут некротизировалось 70 % миокарда. Дополнительные исследования показали, что реперфузия зоны инфаркта способствует различному по степени сохранению миокарда. При реперфузии миокарда после 40-минутной ишемии около 60–70 % миокардиальной ткани остается жизнеспособной, хотя при 3-часовой ишемии сохраняется только 10 % [3].

Моделирование ишемии на животных продемонстрировало, что через 6 часов региональной ишемии миокарда развивается трансмуральный некроз. Ни у одной из собак не развился некроз при 15-минутной ишемии. После 20-минутной ишемии появлялись единичные фокусы некроза у половины собак. После 40-минутной ишемии 73 % миокарда в зоне ишемии было в состоянии необратимого повреждения. Через 50–60 минут ишемии почти вся масса папиллярной мышцы была необратимо повреждена. Однако в субэпикардиальной зоне повреждение оставалось обратимым.

Таким образом, лечение, начатое отсрочено и даже на более поздних стадиях заболевания, не может кардинальным образом повлиять на запущенный каскад патофизиологических внутриклеточных нарушений. Целью такого лечения, по меньшей мере, может стать стабилизация состояния и предупреждение развития осложнений, но не спасение миокарда.

В середине 80-х годов ХХ ст. достаточно новаторским и перспективным направлением в лечении ИМ считалось ограничение зоны инфарцирования. В то время были введены термины распространения зоны некроза, которые в англоязычной литературе звучали как expansion и extension. Первый из них характеризовался истончением и дилатацией некротических зон, что по срокам соответствовало 7–14 суткам ИМ. Экстраполируя эти данные на сегодняшний день понятие expansion может соответствовать представлению о раннем ремоделировании левого желудочка у пациентов с острым ИМ. Сегодня хорошо известны механизмы этого процесса и серьезные ранние и отсроченные последствия, к которым он может привести. Термин «extension» имел в большей степени клиническую суть и рассматривался как появление повторных очагов, что приводило к ИМ с разными стадиями его формирования (новые очаги некроза на фоне рубцующегося миокарда) в пределах кровоснабжения одним сосудом, что сегодня расценивается как рецидив ИМ в прежней зоне [4].

Вместе с тем концепция ограничения зоны ИМ основывалась на представлении о наличии трех зон миокарда – некротической, ишемической и ишемического повреждения. Именно возможность «вылечить» ишемизированную область, как казалось, позволяла предупредить развитие осложнений острого периода ИМ.

К сегодняшнему дню более обоснованной и ранней характеристикой нарушений миокарда является его дисфункция. Характеризуя ее у пациентов с сердечно-сосудистой патологией, используют новые понятия: оглушенный миокард (stunned myocardium), гибернированный миокард (hibernating myocardium), феномены пре- и посткондиционирования (phenomena pre-, postconditioning). С активным внедрением в клиническую практику ургентной коронарографии с последующим восстановлением коронарного кровотока по инфаркт-обусловившей коронарной артерии появился новый феномен «невозобновления кровотока» (no-reflow).

Эти состояния представляют собой реакции насосной функции миокарда на ишемию и возможную реперфузию с различными патофизиологическими механизмами и нередко трудно различающиеся между собой. Уровень дисфункции зависит от величины ограничения коронарного кровотока (степень и локализация стеноза коронарной артерии), длительности ишемии до момента реперфузии (время восстановления коронарного кровотока и полнота реваскуляризации), индивидуального ответа миокарда на эти процессы и вмешательства [5, 6]. При этом выделяют острую и хроническую дисфункцию миокарда. Острая дисфункция миокарда характеризуется зонами локальных нарушений и возникает при приступах стенокардии, ОКС с последующей реперфузией. На клеточном уровне это проявляется нарушением релаксации кардиомиоцита, которая является активным процессом, требующим активной секвестрации кальция саркоплазматическим ретикулумом против градиента концентрации с большой затратой высокоэргических фосфатов.

При продолжительной и значительной ишемии возникает хроническая дисфункция, приводящая к лизису клеточных структур, гибели кардиомиоцитов с развитием некроза и фиброза. Известно, что различная степень окклюзии может привести к различным состояниям сократимости: отсутствию изменений в структуре и функции миокарда, развитию ишемии, состоянию «оглушенного миокарда», «гибернированного миокарда» и ИМ.

Термин «оглушенный миокард» был предложен Heyndrickx G. R. и соавт. [7, 8]. В экспериментальных условиях после короткой окклюзии (до 10–15 минут) с последующей реперфузией авторы наблюдали отсроченное во времени (от нескольких часов до нескольких дней) восстановление сократительной способности миокарда. Таким образом, состояние «оглушенного миокарда» развивается при полном или резко ограниченном кровотоке с последующим его восстановлением, но временно сохраняющейся дисфункцией миокарда. В основе данного феномена лежат два взаимодополняющих механизма – высокая активность свободно-окислительных процессов и транзиторная перегрузка кардиомиоцитов ионизированным кальцием. Но даже восстановление кровотока не приводит моментально к нормализации сложных биохимических процессов, которые продолжаются некоторое время, вызывая ионный дисбаланс и активацию проапоптотических протеинов. Определенная задержка в восстановлении сократительной функции миокарда после реперфузии обусловлена временем, необходимым для репарации поврежденных белков [9].

В случаях выраженной и длительной «оглушенности» миокарда восстановление функции миокарда может быть очень отсроченным во времени и неполным; для такого состояния введен термин «поврежденный миокард» (maimed myocardium) [10].

В 1984 г. в Национальном институте сердца, легких и крови (США) на рабочем совещании, посвященном проблемам лечения ИБС, Rahimtoola S. впервые предложил понятие «дремлющая миокардиальная ишемия» или «гибернированный миокард» [11]. Это состояние возникает при длительно сниженной перфузии, в ответ на которую снижается функция миокарда, который остается жизнеспособным. Будучи приспособительным механизмом, гибернация характеризуется балансом сниженного коронарного кровотока и сниженной насосной функции, что позволило исследователям сравнить «гибернированный миокард» с состоянием зимней спячки у животных с резким ограничением энергопотребности и всех жизненных функций. Восстановление функции миокарда может происходить сразу после реваскуляризации, хотя и возможны более продолжительные периоды (до 1 года). В зависимости от скорости восстановления различают гибернацию острую, подострую и хроническую [9].

Таким образом, отличительной особенностью «оглушенного миокарда» и «гибернированного миокарда» является восстановленный коронарный кровоток при сохраняющихся (ограничено во времени) аномалиях насосной функции при первом виде дисфункции и пропорциональном снижении кровотока и нарушении функции миокарда при втором [12].

Состояние прекондиционирования миокарда возникает в результате коротких (до 5 минут) эпизодов ишемии и таких же коротких, следующих за ней, периодов реперфузии. Такая прерывистая ишемия является адаптивным механизмом при длительной ишемии и реперфузионных повреждениях. Однако механизмы этого состояния остаются не до конца изученными, неясным остается время развития дисфункции миокарда вследствие прекондиционирования и своевременная возможность ее лечения.

Феномен no-reflow [13] возникает при возобновлении кровотока в крупной коронарной артерии, но не сопровождается восстановлением кровотока в сосудах микроциркуляторного русла. Он возникает в связи с окклюзией микрососудов или микроэмболизацией. При этом дисфункция миокарда наблюдается на фоне полноценного коронарного кровотока.

Невозможность повсеместного проведения ургентной коронароангиографии и/или тромболитической терапии всем, кто в этом нуждается, приводит к развитию осложнений ИМ, наиболее частыми из которых являются сердечная недостаточность и постинфарктная стенокардия. В силу различных, в том числе и экономических причин, немало пациентов остаются исключительно на медикаментозном лечении без интервенционных и хирургических вмешательств. Хотя бывают ситуации, когда, применив все современные технологии, следуя всем пунктам клинических протоколов и рекомендаций, не удается достичь желаемого результата: у пациента сохраняется дискомфорт в груди или другой эквивалент ангинозной боли, в динамике эхокардиографического исследования визуализируется увеличение объемных показателей, новых зон нарушений сегментарной сократимости, снижение фракции выброса; уровни артериального давления и показатели липидного обмена далеки от целевых.

И возникает вопрос: чем еще можно помочь пациенту, если все примененные средства не помогают? Можно рассмотреть два аспекта доказано эффективных в лечении сердечно-сосудистой патологии, но не полностью реализованные: один из них – кардиореабилитация (КР).

Достигнув апогея своего применения у пациентов с ИМ в Украине к 80-м годам прошлого века, в последующем она испытала определенный спад интереса, что в первую очередь было обусловлено активным внедрением новых технологий – тромболитической терапии, ангиопластики, стентирования коронарных артерий. Однако практические результаты, осмысление механизмов вышеназванных методов лечения сквозь призму патофизиологии ИМ и пролонгированности его развития способствовали формированию представления о необходимости комплексного многовекторного подхода в лечении пациентов с ИМ. С учетом стадийности ИМ, в разные его периоды та или иная группа препаратов или их сочетание являются предпочтительными. В идеале проведение КР должно быть начато в отделениях кардиореанимации и/или интенсивной терапии сразу после стабилизации состояния (2-е сутки ИМ). Поскольку КР представляет собой мультидисциплинарную науку, на разных этапах ИМ доминирующим является тот или иной ее компонент. В госпитальный период в равной степени важны все ее составляющие – медикаментозная, физическая, социальная, психологическая, обучение пациентов. По сути, в этот период закладываются основы вторичной профилактики, формируется приверженность к медикаментозной терапии и модификации факторов риска. В проспективном исследовании, которое в настоящее время проводится в отделе инфаркта миокарда и восстановительного лечения ГУ ННЦ «Институт кардиологии им. академика Н. Д. Стражеско» НАМН Украины, более 90 % пациентов (из 76, поступивших с ОКС) курили, около 88 % – прекратили курение; через 1 год 10 % больных в группе, прошедших все этапы КР, и более 30 % в группе сопоставления его возобновили (не добившись целей и по другим показателям). Для эффективности КР необходимо, чтобы она была начата в ранние сроки, проводилась комплексно в индивидуально подобранном режиме при соблюдении преемcтвенности на всех этапах. Для достижения результатов физической реабилитации необходимыми дополнительными условиями являются: четкая этапность и дозированность физических нагрузок, регулярность и непрерывность тренировок с постепенным увеличением нагрузок по интенсивности и объему.

В современных условиях многие пациенты лишены возможности ІІ (санаторного) этапа реабилитации, а те, которые имеют на это право, в силу производственных обстоятельств, отказываются от такого вида лечения. В результате для большинства лиц, выписанных из стационара, сразу начинается III (постгоспитальный) этап КР. Как и применение большинства рекомендованных после ИМ врачами препаратов, III этап КР должен продолжаться всю жизнь.

Наряду со всеми составляющими КР, особо важное значение принадлежит физической КР. Дистанционная ходьба является неотъемлемым минимумом физической нагрузки. И этого недостаточно. Европейское общество кардиологов (2012 г.) рекомендует пациентам, перенесшим ИМ, аортокоронарное шунтирование, чрескожные коронарные вмешательства, со стабильной стенокардией или хронической сердечной недостаточностью выполнять аэробные физические тренировки средней интенсивности длительностью 30 минут не менее 3 раз в неделю. Лица, ведущие сидячий образ жизни, должны начинать с программ физических упражнений легкой интенсивности после адекватной оценки возможного риска. Программы КР с четко разработанными критериями отбора пациентов с учетом нозологических форм, состояний и показаний (которые намного шире, чем в Украине), а также противопоказаний существуют в большинстве стран Европы, Австралии, США. Они периодически совершенствуются по мере накопления новых знаний. Известно, что в США стандартная страховка покрывает 36 занятий (3 раза в неделю в течение 12 недель), а также расходы на образование и консультации пациентам после ИМ и аортокоронарного шунтирования [14].

Однако нужно признать, что приверженность к КР, как нередко и к другим видам лечения, остается неудовлетворительной. В США в год КР проходят треть больных после аортокоронарного шунтирования и в 2 раза меньше – после ИМ. Согласно данным EUROASPIRE IV, низкий процент пациентов участвует в программах вторичной профилактики; лишь 51 % нуждавшихся в КР были включены в программу и только 81 % из них участвовали в половине занятий [15].

Эффективность КР обусловлена ее многокомпонентностью. Европейское общество кардиологов по кардиоваскулярной профилактике и реабилитации (2012 г.) определило позитивные эффекты физических тренировок, которые в дополнение к медикаментозному влиянию оказывают антиатеросклеротическое действие (снижение уровней атерогенных липидов и липопротеидов и повышение холестерина липопротеидов высокой плотности, снижение уровня артериального давления, уменьшение ожирения, снижение риска развития сахарного диабета); антиишемическое (увеличение коронарного кровотока, снижение потребности миокарда в кислороде, развитие коллатералей, уменьшение эндотелиальной дисфункции); антитромботическое (снижение адгезии и агрегации тромбоцитов, концентрации фибриногена и вязкости крови при активации фибринолиза); антиаритмическое (повышение тонуса парасимпатической нервной системы и вариабельности сердечного ритма); психологическое действия (снижение уровня тревоги и депрессии, ресоциализация).

Согласно данным мета-анализа 63 рандомизированных клинических исследований, включавших 21 295 пациентов, в течение 1 года физическая реабилитация снижает риск повторного ИМ на 17 %, а в течение 2 лет – риск смертности на 47 %. По данным другого мета-анализа (48 рандомизированных клинических исследований, 8940 пациентов) применение КР приводило к уменьшению всех случаев смерти на 20 % и риска кардиальной смертности – на 26 % [16].

В условиях реформирования медицины в Украине КР, нуждающаяся в немалых финансовых затратах, хотя и необходимая для пациентов после кардиоваскулярных событий и вмешательств, вряд ли в ближайшее время может развиться в полном объеме и соответствовать современным требованиям. Но и пациенты проявляют низкую приверженность к КР в первую очередь потому, что КР требует собственных усилий, отказа от длительных негативных привычек. Пациент хочет «золотую» пилюлю, которая бы вылечила его от всего и сразу. Однако после перенесенного ИМ, воздействуя на всесторонние патогенетические звенья ИМ, атеросклероза и тромбоза, предупреждая возможность развития постинфарктных осложнений, сердечной недостаточности, медикаментозная терапия, будучи всеобъемлющей, воспринимается как полипрагмазия, хотя, на самом деле, это необходимый минимум у этой категории пациентов очень высокого кардиоваскулярного риска, но не полностью реализованный.

Выполняя первоочередную задачу у пациентов с ОКС – спасение жизни – при ограничении во времени мы решаем сиюминутную задачу (применяя тромболитическую терапию, стентирование инфаркт-обусловившей коронарной артерии, антикоагулянты, статины, аспирин, тикагрелор/клопидогрел). Спустя несколько часов мы думаем не только о краткосрочном, но и о долгосрочном прогнозе, подключая к вышеперечисленным препаратам ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, бета-адреноблокаторы, при необходимости эплеренон. При этом игнорируются биохимические и внутриклеточные основы ишемии, возникающие вследствие нарушения перфузии на фоне дисбаланса между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой вследствие резкого ограничения коронарного кровотока. Нарушения энергообеспечения кардиомиоцитов запускают порочный круг биохимических процессов, которые по принципу обратной связи усугубляют нарушенный метаболизм клетки, приводя к апоптозу.

Сократительная функция миокарда определяется эффективностью метаболизма кардиомиоцита с достаточной продукцией высокоэргических фосфатов и их доставкой. Энергообеспечение здорового и ишемизированного миокарда имеет принципиальные различия. В норме основным субстратом выработки энергии при достаточном количестве кислорода являются свободные жирные кислоты (СЖК), при окислении которых синтезируется 80–90 % аденозинтрифосфата (АТФ), в то время как в результате гликолиза вырабатывается около 10–15 % АТФ. В значительной степени это обусловлено тем, что в результате окисления 1 молекулы пальмитиновой кислоты образуется 134 молекулы АТФ, стеариновой – 148, тогда как при аэробном окислении 1 молекулы глюкозы синтезируется только 32 молекулы АТФ (для сравнения – при анаэробном гликолизе – 2 молекулы АТФ). В то же время для получения одинакового количества АТФ при окислении глюкозы требуется меньшее количество кислорода по сравнению с использованием СЖК. Будучи более энергоемким процессом, синтез АТФ из СЖК в условиях ишемии при дефиците кислорода является еще более затратным.

Если, глубоко не вдаваясь в процессы метаболизма кардиомиоцита, обозначить только основные положения его энергообеспечения, то схема может выглядеть следующим образом. В условиях ишемии (как и в нормальном состоянии) для производства энергии используются два субстрата – СЖК и глюкоза, причем вклад СЖК остается значимым. После проникновения СЖК в клетку в результате их эстерификации и/или ацилирования образуются различные субстанции, в том числе активный ацилкоэнзим А, который, соединяясь с белком-переносчиком карнитином, транспортируется в митохондрии в виде ацилкарнитина. В митохондриях происходит расщепление последнего до карнитина, который возвращается в цитозоль клетки, и ацилкоэнзима А, который подвергается β-окислению и трансформируется в ацетилкоэнзим А. В результате последующего окисления ацетилкоэнзима А в цикле Кребса образуется АТФ, который адениннуклеотидтранслоказой транспортируется в цитозоль и участвует в метаболизме кардиомиоцита. Вклад глюкозы менее значимый. Поступив в цитозоль, глюкоза анаэробно окисляется в пируват и проникает в митохондрии. Под действием пируватдегидрогеназы пируват трансформируется в ацетилкоэнзим А, составляя общий субстрат с ацетилкоэнзимом А, образованном из СЖК, с последующим синтезом АТФ, как описано ранее.

Широкое использование препаратов гемодинамического воздействия не может в полной мере обеспечить клеточную защиту в условиях энергодефицита. Отсутствие эффекта при попытках применения АТФ было обусловлено невозможностью его проникновения через мембраны клеток и митохондрий. По этой причине патогенетически обоснованным направлением лечения больных с ИБС логично признать применение метаболических корректоров, которых к сегодняшнему дню разработано и апробировано в достаточном количестве, при этом убедительную доказательную базу имеют некоторые из них.

Подробное напоминание окисления СЖК и глюкозы в норме и при ишемии необходимо для понимания точек приложения метаболических корректоров, их механизмов действия и объяснения их эффективности и необходимости назначения.

Исходя из вышеизложенного, восстановить метаболизм ишемизированного кардиомиоцита, улучшив его энергообеспечение, можно в таких случаях: а) переключив доминирующий синтез АТФ на глюкозу; б) угнетая продукцию АТФ из СЖК.

Этим требованиям соответствует мельдоний – Милдронат® – парциальный ингибитор окисления СЖК. В очередной раз препарат переживает период возрождения. И это произошло помимо настроений производителей. Повышенный интерес к препарату Милдронат® вновь возник вследствие антидопингового скандала с российскими спортсменами, и, возможно, вновь стал предметом повышенной заинтересованности среди медиков. Препарат имеет убедительную доказательную базу, успешно зарекомендовал себя в течение более чем 30-летнего применения в разных областях медицины у пациентов различных возрастных групп с атеросклеротическим поражением различных сосудистых бассейнов и коморбидной патологией. Механизмы, лежащие в основе эффективного воздействия мельдония при ИБС, работают у пациентов с цереброваскулярной патологией и с заболеваниями периферических сосудов, а также при коморбидных состояниях, в частности при артериальной гипертензии и сахарном диабете. Оптимальный профиль эффективность/безопасность, формы для внутривенного введения и перорального применения позволяют его успешно использовать при хронических и острых формах ИБС, а также при реваскуляризации миокарда.

Если представить, что ишемия миокарда, а следовательно, и нарушения энергообеспечения кардиомиоцитов у пациентов существуют перманентно, то возникает вопрос о целесообразности постоянного приема препаратов, корригирующих нарушения метаболизма. Данные относительно мельдония, которые всплыли во время антидопинговых событий, представляются весьма интересными. Несмотря на отсутствие целенаправленных рандомизированных исследований в спортивной медицине, согласно открытой информации, спортсмены прекращали прием мельдония в разные сроки, и даже спустя месяцы после этого препарат был обнаружен в крови. Это очень интересный факт, который открывает перспективы для курсового назначения препарата Милдронат® нашим пациентам. В основе такого способа назначения лежат его эффекты (быстрый и медленный пути начала действия) и большая продолжительность последействия (около 3–4 месяцев).

Терапевтическое действие препарата Милдронат® обусловлено его двумя основными механизмами – карнитиновым (длительный) и карнитин-независимым (быстрый). Будучи структурным аналогом γ-бутиробетаингидроксилазы – последнего фермента в цепи синтеза карнитина, препарат тормозит образование карнитина из γ-бутиробетаина, что приводит к избытку последнего в цитозоле. Повышенное содержание γ-бутиробетаина по принципу обратной связи активизирует альтернативный путь окисления глюкозы, что позволяет обеспечить более экономный путь энергообеспечения. Милдронат® повышает активность и скорость синтеза наиболее важных ферментов аэробного гликолиза – гексокиназу и пируватдегидрогеназу, которые предотвращают образование лактата и вовлекают пируват в цикл Кребса, препятствуя клеточному ацидозу [17]. Установлено, что Милдронат® повышает чувствительность инсулинового рецептора к инсулину и стимулирует контролируемый инсулином захват глюкозы [18], что способствует доступности глюкозы для включения в процессы производства энергии.

Окисление СЖК замедляется, их длинноцепочечные метаболиты не могут проникнуть в митохондрии, что препятствует накоплению в них активных ацилкоэнзима А, ацилкарнитина и снижает риск повреждения клеточных мембран, способствуя восстановлению транспорта синтезированного АТФ из митохондрий в цитозоль.

Таким образом, Милдронат® «тренирует» клетки по использованию глюкозы в случаях ишемии, демонстрируя эффект прекондиционирования – способности уменьшать ишемические повреждения клеток при повторной ишемизации (например, при стенокардии напряжения). Действие препарата Милдронат® имеет определенное сходство с явлениями прекондиционирования, он снижает количество карнитина для транспорта жирных кислот (что наблюдается и при нарушениях кровообращения), заставляя клетку, условно говоря, учиться «выживать» в условиях ишемии. Такое фармакологическое прекондиционирование обеспечивает стабильный энергообмен в условиях внезапной ишемии.

Японскими исследователями было установлено, что мельдоний способен ингибировать реабсорбцию карнитина в почках, который сразу выводится из организма, не подвергаясь повторному метаболизму [19, 20], что приводит к снижению концентрации карнитина в крови. Вследствие этого его концентрация в тканях также снижается. Этот карнитиновый путь обеспечивает возникновение такого эффекта препарата Милдронат®, как метаболическая коррекция.

Американские ученые установили связь развития атеросклероза с его клиническими проявлениями и концентрацией карнитина в плазме крови пациентов. Будучи метаболитом карнитина, триметиламиноксид блокирует захват макрофагами избыточных количеств холестерина при пиковых его концентрациях в крови и обратный транспорт холестерина из плазмы в печень и желчь [21]. Этот антиатеросклеротический эффект препарата Милдронат® в виде снижения образования бляшек в аорте продемонстрирован в экспериментах на животных, предрасположенных к атеросклерозу [22].

Вазопротекторное действие мельдония обусловлено его карнитин-независимыми эффектами. Накопление γ-бутиробетаина в силу блокады препаратом Милдронат® его трансформации в карнитин способствует продукции оксида азота (NO) – сильного вазодилататора, который синтезируется в эндотелии сосудистой стенки [23].

При этом эфиры γ-бутиробетаина являются агонистами ацетилхолиновых рецепторов и обладают более выраженным ацетилхолин-подобным эффектом, чем γ-бутиробетаина. Оксид азота способен снижать содержание внутриклеточного кальция, что ведет к расслаблению гладкомышечных клеток сосудов, улучшению микроциркуляции и эндотелиальной функции.

Милдронат® рассматривается как препарат фармакологического прекондиционирования. Вызываемое им снижение синтеза карнитина для транспорта СЖК «тренирует» клетку выживать в условиях сродни ишемии [17]. Он также способен тормозить агрегацию тромбоцитов и увеличивать эластичность эритроцитов.

Согласно экспериментальным данным Бобкова Ю. Г. (1983), полученным электронно-микроскопическим методом, применение мельдония в условиях повышенных тренировочных нагрузок приводило к увеличению функционирующих капилляров в 2–3 раза; возрастание количества и размеров митохондрий сопровождалось возрастанием количества в них крипт, рибосом и полисом, что свидетельствовало о способности препарата Милдронат® активировать синтез белков и повышать дыхательную емкость миокарда [36].

В 1991 г. Виноградов А. В. с соавт. успешно применил мельдоний у 109 пациентов в 1-е–3-и сутки ИМ. Оценивая массу некроза и скорость некротизации, авторы установили более медленное формирование зоны некроза под влиянием препарата Милдронат®, что способствовало более низкой летальности, предупреждению развития кардиогенного шока, острой сердечной недостаточности по сравнению с группой сопоставления [24]. В последующем многократные исследования по изучению эффективности препарата Милдронат® у пациентов с ИМ подтвердили полученные ранее результаты [25], продемонстрировали благоприятное клиническое течение острого ИМ [26], предупреждение развития осложнений [27], нормализацию диастолической функции при оценке трансмитрального потока по данным эхокардиографии (при non-Q ИМ) в динамике 1 месяца [28], стабилизацию состояния и предупреждение развития сердечной недостаточности на основании эхокардиографических показателей и клинического течения ИМ в динамике 30 дней [29].

Результаты открытого рандомизированного исследования по применению препарата Милдронат® в комплексном лечении 140 больных с ОКС с элевацией сегмента ST и трансформацией в Q-ИМ, без признаков сердечной недостаточности в анамнезе представлены Михиным В. П. и соавт. В дополнение к стандартной терапии Милдронат® был назначен с первых часов по 1 г/сут внутривенно в течение 2 недель с переходом на пероральный прием до 1,5 мес. Авторы выявили уменьшение частоты возникновения желудочковых экстрасистол высоких градаций в первые 6 часов после тромболизиса и снижение концентрации продуктов деградации липопероксидов в крови. Также отмечено ускорение восстановления диастолической функции левого желудочка, сопровождавшееся снижением концентрации NT-proBNP в крови [30].

Олимов Н. Х. c соавт. обследовали 150 пациентов с ИМ и сердечной едостаточностью І–II ФК по NYHA, разделенных на три группы по 50 человек: пациенты 1-й группы дополнительно к стандартной терапии получали левокарнитин (внутривенно медленно в течение 2–3 минут по 2 г 2 раза в сутки – 2 дня, далее – по 2 г однократно в течение 1 недели); пациентам 2-й группы в дополнение к стандартной терапии назначали Милдронат® (10 мл раствора для инъекций 0,5 г/5 мл однократно внутривенно в течение 7 дней). Пациенты 3-й группы получали только стандартную терапию. Авторы установили, что применение метаболических препаратов ускоряет энергообеспечение клеток, улучшает вариабельность сердечного ритма и сократимость левого желудочка, препятствует развитию аритмий, а также улучшает взаимосвязь между центральной регуляцией сердечного ритма и интракардиальной кардиорецепцией, снижает летальность от острого ИМ при положительной динамике показателей эхокардиографии и ЭКГ [31].

В большинстве исследований, выполненных у пациентов с ОКС или с острым ИМ, представлены результаты и второго этапа исследования с оценкой эффективности препарата Милдронат® в раннем постинфарктном периоде (6–12 недель).

Согласно результатам открытого рандомизированного исследования, включавшего 140 пациентов с ОКС, Титова А. В. и Цуканова Ю. А. установили, что назначение препарата Милдронат® (1 г/сут внутривенно в течение 2 недель с переходом на пероральный прием до 1,5 мес) в дополнение к общепринятой терапии существенно ускоряло восстановление максимальной скорости потока в фазу раннего диастолического наполнения левого желудочка (VE) как у пациентов, которым выполнялся тромболизис, так и при его отсутствии, в отличие от группы сравнения. Отмечено более ускоренное восстановление позднего диастолического трансмитрального потока (VA) у больных, получавших тромболитическую терапию. Назначение препарата Милдронат® способствовало более выраженному приросту VE/VA и времени замедления скорости потока в фазу диастолического наполнения (DTЕ). На этапе постгоспитальной реабилитации отмечено меньшее снижение величины времени изоволюметрического расслабления левого желудочка (IVRT) в ответ на расширение физической активности, что свидетельствовало о положительном влиянии препарата Милдронат® на диастолическую функцию [32].

Имеется убедительная доказательная база эффективности мельдония на ранних этапах реабилитации пациентов с ИМ в стационарный и постгоспитальный периодах. В исследовании, представленном Ярохно Н. Н. с соавт., Милдронат® был назначен 30 пациентам в первые 24–48 часов ИМ в дозе 3 мг/кг массы тела внутривенно медленно, в последующие 15 дней – по 500 мг/сут внутривенно с дальнейшим переходом на пероральный прием в дозе 750 мг/сут. Длительность лечения составила 8 недель. Группа сопоставления представлена также 30 пациентами. Было установлено, что включение препарата Милдронат® в комплексную терапию раннего постинфарктного периода позволяет достоверно повысить толерантность к физической нагрузке у пациентов с умеренными и выраженными проявлениями сердечной недостаточности к 30-му дню ИМ и к восьмой неделе от начала его развития. Авторы сообщили о хорошей переносимости препарата всеми пациентами и о существенном повышении качества жизни в отдаленном постинфарктном периоде [33].

Солейко Е. В. продемонстрировала эффективность препарата Милдронат®, который назначали в дозе по 500 мг дважды в сутки в течение 3 недель на санаторном этапе реабилитации в комплексном медикаментозном лечении в дополнение к физическим нагрузкам, у 44 пациентов с хронической постинфарктной аневризмой сердца в сравнении с 43 пациентами группы сопоставления [34].

Нечаевой Г. И. и Желтиковой Е. Н. в раннем постинфарктном периоде обследованы 67 пациентов, выписанных из стационара после ИМ: 1-ю группу составили 32 пациента, получавших стандартную терапию, 2-ю группу – 35 пациентов, которым дополнительно был назначен Милдронат® по 500 мг 2 раза в сутки в течение 12 недель. Отмечено достоверное уменьшение частоты приступов стенокардии, количества наджелудочковых экстрасистол и пароксизмальных нарушений ритма на фоне дополнительного лечения мельдонием в раннем постинфарктном периоде. Также наблюдалось снижение уровня артериального давления, улучшение качества жизни и снижение уровня тревоги [35].

Как и при любой составляющей КР или другом вмешательстве, оптимальными сроками назначения метаболических корректоров является время, максимально приближенное к началу заболевания. Нередко у перенесших ИМ пациентов после тромболитической терапии остаются резидуальные стенозы. А у пациентов, которым ургентно проведена коронароангиография, часто визуализируется многососудистое поражение и реваскуляризация после стентирования инфаркт-обусловившей коронарной артерии остается неполной. У большинства таких пациентов, кроме некроза, имеется и оглушенный, и гибернированный миокард, что и является идеальным субстратом для метаболической коррекции.

Учитывая патофизиологические субстраты, лежащие в основе разных форм ИБС, с формированием различных проявлений миокардиальной дисфункции вследствие развившейся ишемии, повысить эффективность терапии при вторичной профилактике целесообразно дополнительным назначением метаболического корректора Милдронат® и активным внедрением всех компонентов КР с акцентом на физическую составляющую.


 
Malynovska I. E
., Doctor of Medical Science, Professor, Leading Researcher of the Department of Myocardial Infarction and Recovering Treatment
National Scientific Center “M. D. Strazhesko institute of cardiology, MAS of Ukraine”, Kyiv, Ukraine

Unrealised possibilities of second prevention in patients after myocardial infarction

SUMMARY. The efficacy of secondary prevention can be improved by two ways which are not quite completely utilized in the treatment of patients in early period after myocardial infarction. The first one is more active using of cardiac rehabilitation with accent on its physical component. Regular, permanent and individual regimens of physical trainings led to improvement of the tolerance to the physical load, quality of life, resocialization of patients. As a multidiscipline program it needs great financial contributions. Another way is wider usage of metabolic correctors. In this review was published analyzed data on the problem of imbalance in oxygen supply and demand, development of ischemia, critical time for successful restoration of coronary blood flow under clinical and experimental conditions, comparison of previous characteristics of infarct zone (expansion and extension) with new definitions of myocardial dysfunction owing to ischemia and reperfusion (stunned, hibernating, maimed myocardium, phenomena precondition, no-reflow). The metabolic changes manifested in inhibition of anaerobic glycolysis, depletion of high-energy products, great load with metabolites and ions which led to cardiomyocyte disturbances and apoptosis. Such biochemical processes and myocardial dysfunction are pathophysiologic substrate for the pharmacological correction of ischemic cardiomyocytes’ metabolism. Mildronate® is a partial fatty acid oxidation inhibitor which interrupt highly oxygen-consuming processes in ischemic myocardium. Its mechanism of action is based on inhibition of carnitine biosynthesis and prevention of accumulation of intermediate products of β-oxidation of fatty acid in cardiomyocytes. It decreased carnitine concentration with alteration of intracellular energy metabolism from free fatty acid towards predominantly more favourable glucose oxidation under ischemic conditions with latter increasing of biosynthesis and transportation of adenosine-three phosphates from mitochondria to cytosol. Mildronate® has also non-carnitine dependent action developed in stimulation of the nitric oxide production in vascular endothelium by modification of γ-butyrobetaine and its esters. In patients its effects manifestated in cytoprotection, vasoprotection, antiatherosclerotic action and some other (pharmacological preconditioning). The results of investigations in patients with acute myocardial infarction and early period after discharge who received Mildronate® intravenous and/or per os in addition to standard therapy in accordance with recommendations was analyzed in brief form.

KEYWORDS: myocardial infarction, postinfarction period, еnergy supply of myocardium, Mildronate® efficiencу.


СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

  1. Pharmacological facilitation of primary percutaneous coronary intervention for acute myocardial infarction: is the slope of the curve the shape of the future? / B. J. Gersh, G. W. Stone, H. D. White, [et al.] // JAMA. – 2005. – Vol. 293. – P. 979–986.
  2. Назаров И. П. Интенсивная терапия в критической медицине : учебное пособие / И. П. Назаров. – Красноярск, 2007. – 608 с.
  3. Jennings R. B. Lethal myocardial ischemic injury / R. B. Jennings, K. A. Reimer // Am.J.Pathol. – 1981. – Vol. 102. – P. 241–255.
  4. Weisman H. F. Myocardial infarct expansion, infarct extension, and reinfarction: pathophysiologic concepts / H. F. Weisman, B. Healy // Prog Cardiovasc Dis. – 1987. – Vol. 30. – P. 73–110.
  5. Opie L. H. The ever expanding spectrum of ischemic left ventricular dysfunction / L. H. Opie // Cardiovascular Drugs and Therapy. – 1994. – Vol. 8. – P. 297–304.
  6. Агеев Ф. Т. Диастолическая дисфункция как проявление ремоделирования сердца / Ф. Т. Агеев, А. Г. Овчинников // Сердечная недостаточность. – 2002. – № 4. – С. 190–195.
  7. Depression of regional blood flow and wall thickening after brief coronary occlusions / G. R Heyndrickx, H. Baig, P. Nellens, [et al.] // Am. J. Physiol. – 1978. – Vol. 234. – P. H653–H659.
  8. Braunwald E. The stunned myocardium: prolonged, postischemic ventricular dysfunction / E. Braunwald, R. A. Kloner // Circulation. – 1982. – Vol. 66. – P. 1146–1149.
  9. К вопросу об ишемической дисфункции миокарда / В. В. Калюжин, А. Т. Тепляков, И. Д. Беспалова [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. – 2014. – № 6. – С. 57–71.
  10. Incomplete, delayed functional recovery late after reperfusion following acute myocardial infarction: «maimed myocardium» / W. E. Boden, W. W. Brooks, C. H. Conrad, [et al.] // Am. Heart J. – 1995. – Vol. 130. – P. 922–932.
  11. Rahimtoola S. H. The hibernating myocardium / S. H. Rahimtoola // Am. Heart J. – 1984. – Vol. 117. – P. 211–221.
  12. Аляви А. Л. Обратимые дисфункции жизнеспособного миокарда у больных ишемической болезнью сердца / А. Л. Аляви, М. М. Зуфаров, Д. К. Туляганова // Клин. мед.– 2002. – № 8. – С. 18–22.
  13. Lincoff A. M. Illusion of reperfusion: does anyone achieve optimal reperfusion during acute myocardial infarction? / A. M. Lincoff, E. J. Topol // Circulation. – 1993. – Vol. 88. – P. 1361–1374.
  14. Cardiovascular Prevention and Rehabilitation / [J. Perk, P. Mathes, H. Gohlke, et al. (eds.)]. – London, 2007. – 517 p.
  15. EURObservational research programme: EUROASPIRE The EUROASPIRE survey of cardiovascular prevention and diabetes in 24 countries in Europe / K. Kotseva, L. Rydén, G. De Backer, [et al.] // European Heart Journal. – 2015. – Vol. 36. – P. 950–951.
  16. Lawler P. R. Efficacy of exercise-based cardiac rehabilitation post-myocardial infarction: A systematic review metaanalysis of randomized controlled trials / P. R. Lawler, K. B. Filion, M. J. Eisenberg // American Heart Journal. – 2011. – Vol. 162. – P. 571–584.
  17. Дзерве В. Я. Милдронат в кардиологии. Обзор исследований / В. Я. Дзерве, И. Я. Калвиньш. – Рига : Гриндекс, 2013. – 76 с.
  18. Antidiabetic effects of mildronate alone or in combination with metformin in obese Zucker rats / E. Liepinsh, E. Skapare, B. Svalbe, [et al.] // Eur. J. Pharmacol. – 2011. – Vol. 658. – P. 277–283.
  19. Pharmacokinetic analysis of the cardioprotective effect of 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)propionate in mice: inhibition of carnitine transport in kidney. / M. Kuwajima, H. Harashima, M. Hayashi, [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. – 1999. – Vol. 289. – P. 93–102.
  20. Development and characterization of an animal model of carnitine deficiency / M. Spaniol, H. Brooks, A. Auer, [et al.] // Eur. J. Biochem. – 2001. – Vol. 268. – P. 1876–1887.
  21. Intestinal microbiota metabolism of L-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis / R. A. Koeth, Z. Wang, B. S. Levison, [et al.] // Nat. Med. – 2013. – Vol. 19. – P. 576–585.
  22. Mildronate, a regulator of energy metabolism, reduces atherosclerosis in apoE/LDLR-/- mice / R. Vilskersts, E. Liepinsh, L. Mateuszuk, [et al.] // Pharmacology. – 2009. – Vol. 83. – P. 287–293.
  23. Воронков Л. Г. Милдронат®: механизмы терапевтического действия и опыт клинического применения / Л. Г. Воронков. – Киев : Гриндекс, 2016. – 73 с.
  24. Виноградов А. В. Результаты применения милдроната в остром периоде инфаркта миокарда / А. В. Виноградов, Г. П. Арутюнов, Д. В. Дмитриев // Экспериментальная и клиническая фармакотерапия. – 1991. – № 19. – С. 135–139.
  25. Арутюнов Г. П. Опыт применения препарата милдронат для лечения острого инфаркта миокарда / Г. П. Арутюнов, Д. В. Дмитриев, А. С. Мелентьев // Клиническая геронтология. – 1996. – № 19. – С. 118–126.
  26. Батушкін В. В. Блокада обміну L-карнітину як фактор метаболічної терапії в гострому періоді інфаркту міокарда. Сучасний стан проблем / В. В. Батушкін // Кардиология: от науки к практике. – 2016. – № 4. – С. 82–96.
  27. Семиголовский Н. Ю. Применение антигипоксантов в остром периоде инфаркта миокарда / Н. Ю. Семиголовский // Анестезиология и реаниматология. – 1998. – № 2. – С. 56–61.
  28. Тюриков П. Ю. Кардиопротективное действие метаболического препарата милдронат / П. Ю. Тюриков, О. Н. Зуева, В. Г. Шарова // Успехи современного естествознания. – 2004. – № 10. – С. 131–132.
  29. Латфуллин И. А. Эффективность милдроната в остром периоде инфаркта миокарда / И. А. Латфуллин, А. А. Подольская, Г. П. Ишмурзин // Вестник современной клинической медицины. – 2009. – № 2. – С. 23–25.
  30. Эффективность мельдония в составе комплексной терапии острого коронарного синдрома / В. П. Mиxин, М. А. Чернятина, Г. В. Панченко [и др.] // Кардиология. – 2014. – № 11. – С. 11–19.
  31. Олимов Н. Х. Место метаболической терапии в нарушении экстракардиальной регуляции сердечного ритма у больных острым инфарктом миокарда с проявлениями недостаточности кровообращения / Н. Х. Олимов, М. Д. Элтаназаров, Ш. Собитов // Доклады Академии наук республики Таджикистан. – 2015. – Т. 58, № 7. – С. 640–646.
  32. Титова А. В. Состояние внутрисердечной гемодинамики у больных острым инфарктом миокарда на фоне тромболизиса и терапии цитопротектором милдронат / А. В. Титова, Ю. А. Цуканова // Материалы Х юбилейной международной научно-практической конференции молодых ученых-медиков, Курск, 26–27 февраля 2016 г. – Курск : МедТестИнфо, 2016. – С. 331–333.
  33. Эффективность метаболической терапии в комплексном лечении инфаркта миокарда / Н. Н. Ярохно, А. А. Рифель, А. А. Бураков [и др.] // Бюллетень Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. – 2006. – № 3. – C. 107–111.
  34. Солейко Е. В. Эффекты препарата Милдронат®: реабилитационный потенциал у пациентов с хронической постинфарктной аневризмой сердца / Е. В. Солейко // Кардиология: от науки к практике. – 2017. – № 4. – С. 8–18.
  35. Нечаева Г. И. Эффекты мельдония в раннем постинфарктном периоде / Г. И. Нечаева, Е. Н. Желтикова // Кардиология. – 2015. – № 8. – С. 35–42
  36. Петрова В. В. Цитопротекторы и их применение в практике спортивной медицины / В. В. Петрова, А. А. Петров, И. В. Рукавишников // Медицина труда и промышленная экология. – 2013. – № 9. – С. 22–26

REFERENCES

  1. Gersh B. J., Stone G. W., White H. D., Holmes D. R. Jr. (2005) Pharmacological facilitation of primary percutaneous coronary intervention for acute myocardial infarction: is the slope of the curve the shape of the future? JAMA, vol. 293, pp. 979–986.
  2. Nazarov I. P. (2007) Intensivnaya terapiya v kriticheskoy meditsine: Uchebnoe posobie [Intensive therapy in critic medicine. Study guide]. Krasnoyarsk, 608 p. (in Russ.)
  3. Jennings R. B., Reimer K. A. (1981) Lethal myocardial ischemic injury. Am. J. Pathol, vol. 102, pp. 241–255.
  4. Weisman H. F., Healy B. (1987) Myocardial infarct expansion, infarct extension, and reinfarction: pathophysiologic concepts. Prog. Cardiovasc. Dis., vol. 30, pp. 73–110.
  5. Opie L. H. (1994) The ever expanding spectrum of ischemic left ventricular dysfunction. Cardiovascular Drugs and Therapy, vol. 8, pp. 297–304.
  6. Ageev F. T., Ovchinnikov A. G. (2002) Diastolicheskaya disfunktsiya kak proyavlenie remodelirovaniya serdtsa [Diastolic dysfunction as manifestation of heart remodeling]. Serdechnaya nedostatochnost, vol. 4, pp. 190–195. (in Russ.)
  7. Heyndrickx G. R., Baig H., Nellens P., Leusen I., Fishbein M. C., Vatner S. F. (1978) Depression of regional blood flow and wall thickening after brief coronary occlusions. Am. J. Physiol., vol. 234, pp. 653–659.
  8. Braunwald E., Kloner R. A. (1982) The stunned myocardium: prolonged, postischemic ventricular dysfunction. Circulation, vol. 66, pp. 1146–1149.
  9. Kalyuzhin V. V., Teplyakov A. T., Bespalova I. D., Kalyuzhina Ye. V. (2014) K voprosu ob ishemicheskoy disfunktsii miokarda [Toward the question of ischemic myocardial dysfunction]. Byulleten sibirskoy meditsiny, vol. 13, pp. 57–71. (in Russ.)
  10. Boden W. E., Brooks W. W., Conrad C. H., Bing O. H., Hood W. B. Jr. (1995) Incomplete, delayed functional recovery late after reperfusion following acute myocardial infarction: “maimed myocardium”. Am. Heart J., vol. 130, pp. 922–932.
  11. Rahimtoola S. H. (1984) The hibernating myocardium. Am. Heart J., vol. 117, pp. 211–221.
  12. Alyavi A. L., Zufarov M. M., Tulyaganova D. K. (2002) Obratimye disfunktsii zhiznesposobnogo miokarda u bolnykh ishemicheskoy boleznyu serdtsa [Reverse dysfunction of viable myocardium in patients with ischemic heart disease]. Klin. med., vol. 8, pp. 18–22. (in Russ.)
  13. Lincoff A. M., Topol E. J. (1993) Illusion of reperfusion: does anyone achieve optimal reperfusion during acute myocardial infarction? Circulation, vol. 88, pp. 1361–1374.
  14. Perk J., Mathes P., Gohlke H., Monpère C., Hellemans I., McGee H., Sellier P., Saner H. (Eds.) (2007) Cardiovascular Prevention and Rehabilitation. London, Springer-Verlag, 517 p.
  15. Kotseva K., Rydén L., De Backer G., De Bacquer D., Wood D. (2015) EURObservational research programme: EUROASPIRE. The EUROASPIRE survey of cardiovascular prevention and diabetes in 24 countries in Europe. European Heart Journal, vol. 36, pp. 950–951.
  16. Lawler P. R., Filion K. B., Eisenberg M. J. (2011) Efficacy of exercise-based cardiac rehabilitation post-myocardial infarction: A systematic review meta-analysis of randomized controlled trials. American Heart Journal, vol. 162, pp. 571–584.
  17. Dzerve V. Ya., Kalvinsh I. Ya. (2013) Mildronat v kardiologii. Obzor issledovaniy [Mildronat in cardiology. A review of research]. Riga, Grindeks, 76 p. (in Russ.)
  18. Liepinsh E., Skapare E., Svalbe B., Makrecka M., Cirule H., Dambrova M. (2011) Antidiabetic effects of mildronate alone or in combination with metformin in obese Zucker rats. Eur. J. Pharmacol, vol. 658, pp. 277–283.
  19. Kuwajima M., Harashima H., Hayashi M., Ise S., Sei M., Lu Km., Kiwada H., Sugiyama Y., Shima K. (1999) Pharmacokinetic analysis of the cardioprotective effect of 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)propionate in mice: inhibition of carnitine transport in kidney. J. Pharmacol. Exp. Ther., vol. 289, pp. 93–102.
  20. Spaniol M., Brooks H., Auer L., Zimmermann A., Solioz M., Stieger B., Krähenbühl S. (2001) Development and characterization of an animal model of carnitine deficiency. Eur. J. Biochem., vol. 268, pp. 1876–1887.
  21. Koeth R. A., Wang Z., Levison B. S., Buffa J. A., Org E., Sheehy B. T., Britt E. B., Fu X., Wu Y., Li L., Smith J. D., DiDonato J. A., Chen J., Li H., Wu G. D., Lewis J. D., Warrier M., Brown J. M., Krauss R. M., Tang W. H., Bushman F. D., Lusis A. J., Hazen S. L. (2013) Intestinal microbiota metabolism of L-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis. Nat Med, vol. 19, pp. 576–585.
  22. Vilskersts R., Liepinsh E., Mateuszuk L., Grinberga S., Kalvinsh I., Chlopicki S., Dambrova M. (2009) Mildronate, a regulator of energy metabolism, reduces atherosclerosis in apoE/LDLR-/- mice. Pharmacology, vol. 83, pp. 287–293.
  23. Voronkov L. G. (2016) Mildronate®: Mekhanizmy terapevticheskogo deystviya i opyt klinicheskogo primeneniya [Mildronate®: Mechanisms of therapeutical action and experience of clinical application]. Kyiv, Grindeks, 73 p. (in Russ.)
  24. Vinogradov A. V., Arutyunov G. P., Dmitriev D. V. (1991) Rezultaty primeneniya mildronata v ostrom periode infarkta miokarda [The results of applying mildronat in acute myocardial infarction]. Eksperimentalnaya i klinicheskaya farmakoterapiya, vol. 19, pp. 135–139. (in Russ.)
  25. Arutyunov G. P., Dmitriev D. V., Melentev A. S. (1996) Opyt primeneniya preparata mildronate dlya lecheniya ostrogo infarkta miokarda [Experience with mildronat drug for the treatment of acute myocardial infarction]. Klinicheskaya gerontologiya, vol. 19, pp. 118–126. (in Russ.)
  26. Batushkin V. V. (2016) Blokada obminu L-karnitynu yak faktor metabolichnoi terapii v hostromu periodi infarktu miokarda. Suchasnyi stan problem [Blockade of L-carnitine metabolism as a factor of metabolic therapy in acute myocardial infarction. State of the art]. Kardiologiya: ot nauki k praktike, vol. 23, pp. 82–96. (in Ukr.)
  27. Semigolovskiy N. Yu. (1998) Primenenie antigipoksantov v ostrom periode infarkta miokarda [Application antihypoxants in acute myocardial infarction]. Anesteziologiia i reanimatologiia, vol. 2, pp. 56–61. (in Russ.)
  28. Tyurikov P. Yu., Zueva O. N., Sharova V. G. (2004) Kardioprotektivnoe deystvie metabolicheskogo preparata mildronate [Cardioprotective metabolic drug mildronat]. Uspehi sovremennogo estestvoznaniya, vol. 10, pp. 131– 132. (in Russ.)
  29. Latfullin I. A., Podolskaya A. A., Ishmurzin G. P. (2009) Effektivnost mildronata v ostrom periode infarkta miokarda [Efficiency of mildronat in acute myocardial infarction]. Vestnik sovremennoy klinicheskoy meditsiny, vol. 2, pp. 23– 25. (in Russ.)
  30. Mihin V. P., Chernyatina M. A., Panchenko G. V., Harchenko A. V., Tsukanova Yu. A. (2014) Effektivnost meldoniya v sostave kompleksnoy terapii ostrogo koronarnogo sindroma [Efficiency meldonium in the complex therapy of acute coronary syndrome]. Kardiologiya, vol. 11, pp. 11–19 (in Russ).
  31. Olimov N. H., Eltanazarov M. D., Sobitov Sh. (2015) Mesto metabolicheskoy terapii v narushenii ekstrakardialnoy regulyatsii serdechnogo ritma u bolnykh ostrym infarktom miokarda s proyavleniyami nedostatochnosti krovoobrashcheniya [Place of metabolic therapy in violation extracardiac regulation of heart rate in patients with acute myocardial infarction with symptoms of circulatory failure]. Doklady Akademii nauk respubliki Tadzhikistan, vol. 7, pp. 640–646. (in Russ.)
  32. Titova A. V., Tsukanova Yu. A. (2016) Sostoyanie vnutriserdechnoy gemodinamiki u bolnykh ostrym infarktom miokarda na fone trombolizisa i terapii tsitoprotektorom mildronat [Status of intracardiac hemodynamics in patients with acute myocardial infarction in the background and thrombolysis therapy cytoprotectant mildronat]. Proceedings of the X jubilee international scientific and practical conference of young scientists and physicians (Russia, Kursk, February 26–27, 2016). Kursk, MedTestInfo, pp. 331–333. (in Russ.)
  33. Yarohno N. N., Rifel A. A., Burakov A. A., Morozova O. V., Morozova L. V., Terenteva G. B., Martyinova L. V. (2006) Effektivnost metabolicheskoy terapii v kompleksnom lechenii infarkta miokarda [The efficiency of metabolic therapy in treatment of myocardial infarction]. Byulleten Sibirskogo otdeleniya Rossiyskoy akademii meditsinskikh nauk, vol. 3, pp. 107–111. (in Russ.)
  34. Soleyko O. V. (2017) Effekty preparata Mildronate®: reabilitatsionnyy potentsial u patsientov s khronicheskoy postinfarktnoy anevrizmoy serdtsa [The effects of Mildronate®: rehabilitation potential in patients with chronic postinfarction heart aneurysm]. Kardiologiya: ot nauki k praktike, vol. 25, pp. 8–18. (in Russ.)
  35. Nechaeva G. I., Zheltikova E. N. (2015) Effekty meldoniya v rannem postinfarktnom periode [Effects meldonium in the early post-MI]. Kardiologiya, vol. 8, pp. 35–42. (in Russ.)
  36. Petrova V. V., Petrov A. A., Rukavishnikov I. V. (2013) Tsitoprotektory i ikh primenenie v praktike sportivnoy meditsiny [Cytoprotectors and their application in sports medicine]. Meditsina truda i promyshlennaya ekologiya, vol. 9, pp. 22–26. (in Russ.)

Стаття надійшла в редакцію 23.05.2017 р.